令人惊讶的新见解PTEN的肿瘤抑制基因

自从首次发现超过15年前,PTEN基因已经知道扮演不可或缺的角色在预防许多癌症的发病和进展。因此,当PTEN是丢失或突变,恶性肿瘤细胞可以肆意生长和癌症发展。

现在研究人员领导的研究小组在贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)有助于解释更精确地PTEN如何发挥其抗癌效果和其损失或变更如何设置细胞癌变。这项新研究表明,PTEN损失和PTEN突变不是同义词,不仅提供了关键的见解基本肿瘤生物学也提供了一个潜在的新方向的追求新的癌症疗法。

研究结果发表在4月24日出版的期刊细胞。

“通过描述两个特定PTEN基因突变的方式调节PTEN蛋白的肿瘤抑制功能正常,我们的研究结果表明,不同PTEN突变导致肿瘤发生通过调节PTEN生物学的不同方面,“Pier Paolo Pandolfi资深作者解释说,医学博士,博士,癌症中心主任BIDMC和乔治·c·赖斯曼哈佛医学院医学教授。“有人建议癌症患者窝藏PTEN突变比癌症患者较贫穷的结果PTEN的损失。现在,使用鼠标建模,我们可以证明这确实是如此。因为PTEN突变非常频繁的在各种类型的肿瘤,这一发现可能有助于为个性化的癌症治疗的一个新的水平。”

PTEN基因编码一种蛋白质,它充当一个磷酸酶,一种酶,这种酶与其他基质去除磷酸盐。几个PTEN行为的蛋白质,脂类和蛋白质,都是促进癌症当绑定到一个磷酸盐。因此,当PTEN删除他们的磷酸盐,是作为一个肿瘤抑制,防止癌症。PTEN突变时,它就失去了这种抑制的能力,促进蛋白质是完整和不受约束。意外这项新研究表明,PTEN突变蛋白不仅是功能受损(失去酶功能)另外获得的能力影响正常PTEN蛋白的功能,从而获得一个“pro-tumorigenic”函数。

“我们试图比较PTEN突变的PTEN的损失,”安东内拉·爸爸·拉斯泰利第一作者解释说,博士,一名调查员Pandolfi实验室。“我们想知道,结果在不同情况下PTEN并不表示与病例PTEN表达时相比,但在其序列编码突变?结果答案是肯定的。”

科学团队创建了一些转基因小鼠模拟PTEN突变在人类癌症的病人。“所有的老鼠和人类有PTEN基因的两个副本,“爸爸解释道。“转基因老鼠在我们的研究中PTEN基因的一个副本,其中一个癌症相关的突变(PTENC124S或PTENG129E)和一个正常PTEN的副本。其他老鼠研究中只有正常PTEN基因的一个副本,第二个副本删除。”

研究人员发现,与单个突变小鼠的副本PTEN比老鼠更tumor-prone PTEN的删除副本。他们也发现突变蛋白是由PTENC124S或PTENG129E绑定和抑制PTEN蛋白PTEN基因的正常拷贝。

“这是非常奇怪的,因为我们预计减少肿瘤发生,,”爸爸说。“相反,从力学上看,我们发现PTEN的存在作为一个二聚体(two-protein复杂),在这个新的构象,突变蛋白阻止正常蛋白功能。”At the molecular level, she adds, this generates an increased activation of a PTEN target – a protein called Akt – which is what leads to the augmented tumorigenesis in the mice. Akt is part of a signaling pathway that regulates cell growth, division and metabolism; when PTEN is prevented from inhibiting Akt, the pathway becomes overactive. As a result, say the authors, targeting Akt and its pathway may be an effective treatment strategy for patients with PTEN mutations, adding that inhibitors to affect this pathway are currently being tested and developed.

“这对函数定义了一个新的工作模式和监管PTEN和告诉我们,PTEN突变状态可以用来确定哪些癌症患者可能受益于早些时候和更激进的治疗干预措施,最终,更好的预测,”Pandolfi指出。“我们的发现可能有助于更好地识别和分层病人和他们对治疗的反应根据不同的PTEN基因中发现的基因改变。重要的是,我们的研究表明,癌症治疗应该定制的基础上的特定类型的突变肿瘤港口。这增加了一个新的层复杂性也是一种精密医学新机会。我想说,基于这些全面的基因分析,这个故事是终极的例子,为什么个性化的癌症药物是如此的迫切需要。”

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