Obeticholic酸产生有意义的生化和临床改善中国人民银行肝硬化患者
国际三期研究结果今天在国际肝CongressTM 2014显示obeticholic酸(亚奥理事会)给病人患有原发性胆汁性肝硬化(PBC)曾有一个应对不足,或无法容忍熊去氧胆酸(UDCA),产生有意义的生化和临床改善。UDCA是目前唯一的疗法治疗中国人民银行批准。
Obeticholic酸10毫克剂量和5毫克剂量滴定10毫克,满足试验的主要复合端点实现血清碱性磷酸酶(ALP)活性低于正常上限的1.67倍(ULN)、总胆红素正常范围内,并在高山至少降低15%。
会议主要终点是:患者的比例47%,10毫克亚奥理事会组和亚奥理事会46% 5 - 10毫克组与安慰剂组中只有10%(两个剂量组p < 0.0001)。此外,亚奥理事会剂量组满足二次端点其他肝功能参数的改进,包括gamma-glutamyl转移酶(GGT)、丙氨酸转氨酶(ALT)和总胆红素。
展示这些结果,EASL科学委员会成员弗兰克拉默特博士,萨尔州大学医学中心内科医学教授,小礼帽,德国指出:“这些试验结果表明,统计更多的OCA-treated病人实现响应全球原发性胆汁性肝硬化研究小组定义的标准。我们知道这些端点,反过来,在先前的研究强烈与临床益处和一种改进的长期预后,降低肝移植和死亡的风险。”
“虽然UDCA治疗一直是标准的中国人民银行在过去的20年里,很大比例的患者无法得到足够的响应这个治疗,或无法容忍它。因此我们需要新疗法防止中国人民银行发展到肝硬化和肝衰竭,这项研究表明,亚奥理事会有潜力成为一个急需的进步对于这些患者,”弗兰克拉默特博士补充说。
中国人民银行是一种慢性疾病,主要发生在女性。它的特点是在肝脏胆管的破坏,进而导致肝脏瘢痕。从中国人民银行多年来长期损害会导致肝硬化和肝功能衰竭。中国人民银行影响每百万30人左右,估计有12000 - 15000年在英国流行。据报道,中国人民银行在某些地理区域更为普遍,如北欧和北美。
亚奥理事会是一个新的胆汁酸模拟(6 alpha-ethyl-chenodeoxycholic酸)和first-in-class核受体的激动剂(FXR),代表中央胆汁酸传感器在人类身上。它在中国人民银行正在研究,以及非酒精性脂肪肝(NASH)和其他肝脏和肠道疾病。
研究方法和不良事件数据
这第三阶段研究招收了217名患者原发性胆汁性肝硬化人要么与UDCA未能得到足够的响应,或无法容忍它。患者随机安慰剂或两种剂量的亚奥理事会,与低剂量滴定高强度在六个月后根据临床反应。患者能忍受UDCA被允许继续;中位数UDCA剂量为15.3毫克/公斤;7%的患者UDCA-intolerant。所有三个治疗组配合的非常好。平均年龄:55.8岁,女:91%,白人:94%。
一般轻度至中度瘙痒是最常报道的不良事件与亚奥理事会治疗(安慰剂:38%,亚奥理事会10毫克:68%,亚奥理事会5 - 10毫克滴定:56%)。
然而,只有少数患者退出瘙痒:没有在安慰剂组,7例(10%)患者的10毫克亚奥理事会组织,且只有一个(1%)病人的亚奥理事会5 - 10毫克滴定。
除了瘙痒,不良事件的发生率总体上是相似的在亚奥理事会和安慰剂组(安慰剂:90%,亚奥理事会10毫克:86%,亚奥理事会5 - 10毫克滴定组:89%)。总的来说,发生严重不良事件(节约)(10%)的患者,虽然在亚奥理事会治疗组有更多的节约,都被认为是与毒品有关,没有明显的模式在节约。
PBC患者通常有显著升高高密度脂蛋白胆固醇水平;适度降低高密度脂蛋白被观察到在亚奥理事会剂量组,类似于之前的中国人民银行的临床试验。此外,轻微降低甘油三酯,但没有观察到变化的低密度脂蛋白胆固醇在亚奥理事会剂量组。
其他的新数据进一步支持在中国人民银行obeticholic酸的作用
除了这些新三期数据,有三个其他演示文稿在亚奥理事会在今年的国际肝CongressTM,这进一步支持这个新的药物治疗PBC的潜在作用。
- 两个12周,双盲,安慰剂对照第二阶段试验的亚奥理事会PBC患者居高不下高山(-10 x ULN≥1.5)和胆红素< 2 x ULN,显示亚奥理事会导致一个高度显著改善的生化反应的标准与改进transplant-free生存与安慰剂相关联,在亚奥理事会单一疗法和UDCA-combination治疗研究。
- 此前10毫克的功效和50毫克剂量的亚奥理事会,作为单一疗法,在实现高度显著减少高山和其他生化标记,与安慰剂相比,开放标签,长期研究扩展已经表明,亚奥理事会治疗导致持久的改善在高山和其他肝脏化学。UDCA增加了11个病人。瘙痒,而普遍出现减少发病率和严重程度与持续治疗。
- 在实验大鼠模型胆汁淤积,FXR-agonism显示恢复回肠渗透率,降低细菌易位(开车感染肝硬化并发症),可能显示一个至关重要的保护作用gut-liver FXR的轴。
进一步探索
2。V。LUKETIC ET AL . FXR受体激动剂OBETICHOLIC酸提高了TRANSPLANT-FREE SURVIVAL-PROVEN生化反应标准在安慰剂控制的原发性胆汁性肝硬化的研究。抽象在国际肝CONGRESSTM 2014
3所示。K。KOWDLEY等。长期治疗的原发性胆汁性肝硬化FXR受体激动剂OBETICHOLIC酸显示出持久的功效抽象在国际肝CONGRESSTM 2014
4所示。l韦贝克ET AL . OBETICHOLIC酸,FARNESOID-X受体受体激动剂,减少细菌易位和恢复肠道通透性的老鼠模型胆汁郁积的肝脏疾病。抽象在国际肝CONGRESSTM 2014
