过多的蛋白质会杀死脑细胞,帕金森病的进展
科学家可能已经发现帕金森病的最常见的遗传原因破坏脑细胞了全世界许多病人。这项研究的部分资金由美国国立卫生研究院的国家神经疾病和中风研究所(研究所);结果可能会帮助科学家开发新疗法。
“这可能是一个巨大的发现帕金森症患者,”泰德•道森说,医学博士博士,主任约翰·霍普金斯大学(JHU)莫里斯•k•尤德尔卓越中心的帕金森病,巴尔的摩,马里兰州。道森博士和他的妻子Valina道森博士,主任JHU干细胞和神经退行性变的项目在细胞工程研究所领导的这项研究发表在细胞。
研究人员发现,突变的基因称为富亮氨酸重复激酶2 (LRRK2;明显“云雀两”或“潜伏两”)可能会增加体内基因LRRK2的速度标记核糖体蛋白,细胞内蛋白质合成器的关键组件。这可能导致机械制造太多的蛋白质,导致细胞死亡。
“近十年来,科学家一直在试图找出体内基因LRRK2突变引起帕金森病,”玛格丽特·萨瑟兰说,研究所的博士项目总监。“这项研究代表了一个清晰的体内基因LRRK2之间的联系和致病机制与帕金森病有关。”
影响有超过一百万人在美国,帕金森病是一种退行性疾病,攻击神经细胞在神经系统的许多地方,特别是在一个大脑区域称为黑质,这释放出多巴胺,一种化学信使重要运动。最初,帕金森病引起不受控制的运动;包括颤抖的手,胳膊或腿。随着疾病的逐渐恶化,病人失去行走能力,说话或完成简单的任务。
帕金森病的大多数情况下,一个原因仍然未知。体内基因LRRK2突变基因是一个领先的遗传原因。他们已经涉及多达10%的遗传形式的疾病,在大约4%的患者没有家族病史。一项研究表明,体内基因LRRK2最常见的突变,称为G2019S,可能会造成30 - 40所有帕金森氏症病例的百分比在北非阿拉伯血统的人。
LRRK2是激酶酶,一种蛋白质在细胞标记分子的化学物质称为磷酸基。磷酸化的过程有助于调节基本的神经细胞的功能和健康。先前的研究表明,致病突变,如G2019S突变,增加体内基因LRRK2的速度标记分子。体内基因LRRK2识别的分子标记提供的线索在帕金森病神经细胞如何死。
体内基因LRRK2在这项研究中,研究人员使用作为诱饵鱼的蛋白质通常标记。多个实验进行人类肾脏细胞体内基因LRRK2建议标签核糖体蛋白质。这些蛋白质与其它分子结合,称为核醣核酸酸中形成核糖体是细胞的蛋白质合成工厂。
进一步的实验表明,体内基因LRRK2致病突变增加的速度标记两个核糖体蛋白质,称为s11和s15。此外,脑组织体内基因LRRK2患者样本变异有更高层次的磷酸化s15比控制。
接下来,研究人员研究磷酸化是否可能与细胞死亡,通过研究神经细胞从老鼠或来自人类胚胎干细胞。体内基因LRRK2基因工程细胞有一个突变基因增加了数量的细胞死亡和磷酸化s15。相反,研究人员预防细胞死亡时工程细胞也使突变s15体内基因LRRK2蛋白,不能戴上。
“这些结果表明s15核糖体蛋白可能发挥重要作用在帕金森病的发展,”道森博士说。
怎样的磷酸化s15杀死神经细胞?调查,道森博士和他的同事们在果蝇身上进行实验。
先前的研究表明,果蝇基因工程dopamine-releasing神经细胞体内基因LRRK2过量生产的突变蛋白诱导神经细胞损伤和运动障碍。道森博士的研究小组发现,这些苍蝇的大脑增加了水平的磷酸化s15这工程苍蝇这s15体内基因LRRK2不能标记阻止细胞损伤和恢复正常的运动。
有趣的是,体内基因LRRK2的变异果蝇的大脑也异常高水平的蛋白质,这表明增加s15标签核糖体做出过多的蛋白质引起的。用低剂量的茴香霉素治疗苍蝇,一种块蛋白质药物生产、预防神经细胞损伤和恢复苍蝇”运动尽管s15磷酸化水平仍然很高。
“我们的结果支持这一观点,细胞合成蛋白质的变化可能是帕金森氏症的常见原因和可能的其他神经退行性疾病,”道森博士说。
道森博士和他的同事认为,阻断s15核糖体蛋白质的磷酸化可能导致未来疗法可能其他策略,大部分蛋白质合成减少或增加细胞应付增加的蛋白质代谢的能力。他们也认为手段测量s15磷酸化也可以作为体内基因LRRK2的生物体内基因LRRK2的活动在治疗试验中抑制剂。
