ALK, ROS1和现在的NTRK1:研究显示肺癌中流行新的基因驱动
科罗拉多大学癌症中心在美国临床肿瘤学会(ASCO)第50届年会上发表的一项研究从基因NTRK1的突变，到它在非小细胞肺癌中的致癌基因作用，到针对这种突变的治疗。目前的研究报告了NTRK1突变在450个未选择的肺癌样本人群中的患病率，其中1%的患者>检测呈阳性。Doebele博士团队的这项研究和其他工作构成了一期临床试验的基础，该试验针对晚期实体瘤(NCT02122913)中的NTRK1突变。
“我们所知道的一切肺癌指出当我们找到这些基因驱动因素中的一个，并可以用药物靶向它时，患者将会有反应，并倾向于在药物失效前有很长一段时间服药。显然，我们不能保证在这一点上针对NTRK1突变的有效性，但我们对这类基因的所有了解都让我们充满希望，”罗伯特·c·杜贝莱(Robert C. Doebele)说，他是加州大学癌症中心的研究员，也是加州大学医学院医学肿瘤学副教授。
之前的工作是与Pasi A. Jänne，丹娜-法伯癌症研究所的医学博士，博士合作，检查了36个“泛阴性”患者的肺癌肿瘤样本，这意味着没有其他驱动因素致癌基因已经被确认了。基础医学(Cambridge, MA)的下一代测序发现NTRK1基因融合是其中两个样本的潜在驱动因素。
Doebele和他的同事将这一发现带回了CU实验室，Marileila Varella-Garcia博士在那里开发了一种基于荧光原位杂交(FISH)的NTRK1融合特异测试，类似于目前用于ALK、ROS1和RET融合的方法。这种检测方法可以快速检测出患者样本中的NRTK1致癌基因。
Doebele说:“但是从来没有人在大量无偏见的患者样本中寻找NTRK1突变。”“这项研究的目的是为了更好地了解有多少肺癌患者可能对NTRK1突变呈阳性，以及这些患者可能长什么样。”
在450例评估的非小细胞肺癌患者样本中，5例检测为“阳性”，另外12例被认为是可疑的突变。下一代测序研究发现了5个先前描述的NTRK1突变。正在进行的工作试图梳理诊断的微妙之处，以进一步完善用于决定哪些肿瘤真正是由NTRK1突变造成的标准。
同样，正如fda批准的药物crizotinib针对受影响的肺癌亚群中的ALK融合，当前研究的目标是确定由NTRK1引起的癌症患者，并类似地针对这些患者使用一种抑制问题基因的药物。为了实现这一目标，Array BioPharma (Boulder, CO)提供了抑制突变NTRK1的候选药物。Loxo Oncology, Inc.已经成功对目前被称为Loxo -101的主要候选药物进行了进一步测试。目前正在招募该药物在晚期实体瘤中的1a/1b期临床试验病人．
Doebele说:“我们在2012年的一个病人样本中发现了这种突变，并在2013年发表了一篇手稿，描述NTRK1是肺癌的驱动因素，现在我们在2014年5月为针对这种突变的药物临床试验奠定了基础。”“我见过这种方法与其他方法很有效突变过去，该团队乐观地认为，这项研究可以帮助控制另一个重要的肺癌子集。”
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