联合疗法治疗尼曼皮克疾病潜在的策略

通过研究神经细胞和肝细胞生长patient-derived诱导多能干细胞(万能)怀特黑德研究所的研究人员发现了一种dual-pronged方法治疗C型尼曼氏病(NPC)疾病,一种罕见的但毁灭性的遗传性疾病。

根据美国国立卫生研究院(NIH),大约在150000年出生的孩子患有人大,尼曼氏病的最常见的变体。儿童人大经验积累胆固醇在肝脏和神经异常细胞,最后死亡,导致肝功能衰竭,神经衰弱,经常在10岁之前。

虽然目前还没有有效的治疗人大病,临床试验研究降胆固醇药物的潜在影响环糊精在NPC患者正在进行。然而,研究鲁道夫·怀特黑德创始成员Jaenisch为首的实验室多萝西娅Matezel连同Sovan Sarkar表明高剂量可能是有害的。这和其他的发现在《华尔街日报》本周报道干细胞的报道。

”在这些水平的环糊精(临床试验),Maetzel遇到和她的合著者表明,细胞自噬可以进一步阻止有害,“Jaenisch说,他也是一个麻省理工学院的生物学教授。“但当他们使用它在一个较低的剂量结合另一个小分子,卡马西平,刺激自体吞噬,它极大地提高了细胞的生存。这种方法可以降低胆固醇水平,恢复自噬缺陷在同一时间。这可能是一种新型的治疗人大病”。

澄清什么是错误在人大和识别潜在的治疗可以纠正这些问题,生成Maetzel万能患者最常见的基因突变引起的人大。她创造了万能的推动皮肤细胞病人回到捐赠的胚胎干细胞的状态。这些万能干细胞分化成肝神经细胞,在全国影响最大的细胞类型。随着Haoyi Wang Jaenisch实验室的博士后研究员,然后她纠正的一个副本因果变异,在NPC1基因,创建控制细胞的基因组差异只在单一基因复制编辑。

当Maetzel Sarkar分析NPC1-mutant和控制细胞系的细胞功能,他们认为尽管胆固醇并建立NPC1-mutant细胞,一个更重要的问题是基本细胞功能缺陷autophagy-a降解和回收不需要的或有缺陷的分子,组件,或在一个细胞的细胞器。自噬可以防止正常消除受损的货物,如受损的细胞器或其他基质p62一样,然后积累和损害细胞。Jaenisch实验室的发现证实了以前的工作连接NPC1突变小鼠细胞自噬缺陷。

“自噬功能障碍已经在几个神经退行性和某些重大影响肝脏条件,因此自噬调节器具有巨大的生物医学相关性”,Sarkar说。“我们想筛选化合物刺激人类disease-relevant细胞自噬和显示这种方法的有利影响上下文中的脂质/溶酶体储存障碍。”

Maetzel Sarkar使用这两种类型的人类流感传染细胞为已知化合物改善屏幕自噬但不影响哺乳动物雷帕霉素靶(mTOR)通路,也有重要的细胞功能和控制自噬。他们发现只有一个能够重启mTOR的肝脏和独立自噬神经细胞。这种药物时,卡马西平,双相情感障碍的心境稳定剂规定,结合低剂量的环糊精,添加了两个胆固醇积累和自噬NPC-mutated细胞缺陷获救。

“从这里开始,这种组合的药物应该在动物模型进行测试,看它是否有一个有益的效果,“Maetzel说。“卡马西平是FDA批准的其他使用环糊精目前在人大疾病的临床路径,我们希望这将加快测试过程。我乐观,用人类流感传染细胞类型识别有效的化合物让我们更近一步的诊所起源于这种细胞特定类型筛选的方法可以为其他人类疾病有广泛的相关性。”