通过减少“过度抑制”来拯救阿尔茨海默氏症的记忆缺陷
宾夕法尼亚州立大学生物学教授、Verne M. Willaman生命科学讲座教授龚晨领导的研究小组发现了一种对抗阿尔茨海默病的新药物靶点。这一发现也有可能发展成为阿尔茨海默病的新型诊断工具。阿尔茨海默病是痴呆症中最常见的一种，目前还没有找到治愈方法。一篇描述这一发现的科学论文将发表在自然通讯2014年6月13日。
陈的研究是由最近的失败临床试验大型制药公司正在开发曾经很有前景的阿尔茨海默病药物。陈说:“在这些阿尔茨海默病药物的临床试验之前，我们投入了数十亿美元的研究，但这些药物出人意料地恶化了患者的症状，未能通过试验。”这些药物背后的研究针对的是阿尔茨海默氏症大脑长期公认的特征:被称为斑块的淀粉样蛋白的粘性积聚，它会导致大脑中的神经元死亡。“我们实验室和其他实验室的研究现在集中在寻找新的药物靶点和开发诊断和治疗阿尔茨海默病的新方法上，”陈解释说。
“我们最近发现一种抑制物的浓度异常高神经递质在已故阿尔茨海默病患者的大脑中，”陈说。他和他的研究团队发现，这种神经递质叫做GABA (γ -氨基丁酸)，存在于畸形的“反应性星形胶质细胞”中齿状回．这个结构是通往海马体的大门，海马体是大脑中对学习和记忆至关重要的区域。
Chen的研究小组发现，在正常情况下较大的星形“星形胶质细胞”的变形版本中，GABA神经递质急剧增加，这些细胞在健康个体中包围并支持大脑中的单个神经元。陈说:“我们的研究表明，这些活性星形胶质细胞中高浓度的GABA神经递质是一种新的生物标志物，我们希望可以在进一步的研究中作为阿尔茨海默病诊断和治疗的工具。”
Chen的团队开发了新的分析方法来评估正常和转基因阿尔茨海默病小鼠模型(AD小鼠)大脑中的神经递质浓度。陈说:“我们对AD小鼠的研究表明，齿状回的反应性星形胶质细胞中GABA神经递质的高浓度与动物在学习和记忆测试中的糟糕表现有关。”他的实验室还发现，反应性星形胶质细胞中高浓度的GABA神经递质通过星形胶质细胞特异性GABA转运体(本研究中发现的一种新型药物靶点)释放，以增强齿状回中的GABA抑制。有太多的抑制性GABA神经递质，齿状回中的神经元就不会像健康人学习新东西或记忆已经学过的东西时那样被激活。
重要的是，陈说:“在我们抑制星形细胞GABA转运蛋白以减少AD小鼠大脑中的GABA抑制后，我们发现它们表现出比对照组AD小鼠更好的记忆能力。我们对这一结果感到非常兴奋和鼓舞，因为它可能解释了为什么以前的临床试验失败了淀粉样斑块一个人。一种可能的解释是，虽然淀粉样斑块可以通过靶向淀粉样蛋白而减少，但淀粉样蛋白沉积引发的其他下游改变，如我们研究中发现的过度GABA抑制，不能仅通过靶向淀粉样蛋白来纠正。我们的研究表明，减少GABA对大脑齿状回神经元的过度抑制可能会导致一种治疗阿尔茨海默病的新疗法。最终成功的治疗方法可能是混合化合物同时作用于几种药物靶点。”
