基因组技术进入医学的主流实践

临床基因组和外显子组测序(CGES)曾经被认为是外来的，但越来越多地被临床遗传学家和其他专家用于诊断罕见的，临床无法识别的，或令人困惑的疾病，怀疑是遗传起源。全国各地已经为患者订购了数千次CGES测试，预计未来几年还会有数千次。CGES正迅速从研究实验室转向临床医疗实践，涵盖所有专业。

一篇题为“诊断临床基因组和外显子组测序”的评论文章今天发表在6月19日的《美国医学杂志》上新英格兰医学杂志（NEJM)，总结了CGES背后的技术，并为临床医生如何订购此类测试、解释结果以及将结果传达给患者提供了见解。

“这是医学史上的一个变革性时刻，因为我们开始将基因组测序整合到患者的护理中，”医学博士、公共卫生硕士罗伯特·c·格林(Robert C. Green)说，他是作者之一，也是布里格姆妇女医院(Brigham and Women's Hospital, BWH)个人基因组学咨询服务的医学遗传学家和联合主任，这是一个个性化基因组护理的临床服务。“虽然我们在这篇文章中的重点是在诊断困难的情况下使用测序，但测序只是一个开始。我们可以期待这些技术能够帮助我们将整个医学方法转变为更加个性化和预防性的护理。”

国家人类基因组研究所的Leslie G. Biesecker医学博士说:“用于人类基因组计划的技术现在已经被提炼为临床医生可以用来诊断并有望治疗他们以前无法治疗的病人的疾病的实用工具。”“它来得更快，发展得更快，在临床上变得更有用，我认为任何理性的人都不会在10年前提出这样的建议。当时，如果你说在2014年，成千上万的患者将获得临床基因组和外显子组测序，我认为没有人会把你当回事。”

作者同意，医生必须明白外显子组测序不能回答所有问题，也不适合所有患者。他们文章的目的是概述医生需要知道什么才能正确使用它。例如:

• 虽然这些技术有时被称为全基因组或全外显子组测序，但它们并不能覆盖100%的基因组或外显子组。由于目标DNA序列的收集和组装方式，并不是所有的DNA都可以测序，该技术最适合检测单核苷酸变异，或不超过8-10个碱基对的序列变化。它可能不会检测到较长的变异或序列的重复，或导致某些遗传疾病的长时间缺失。
• 这项技术最有前途的患者是那些患有罕见疾病的患者，这些疾病似乎是由单个基因变异造成的。医生应该探究家族史——亲属中相似疾病的存在和模式——在进行外显子组测序之前应该进行广泛的文献检索。知情同意至关重要。
• 外显子组测序可能无法提供诊断。平均而言，大约25%的此类测试可以识别出导致疾病的基因变异;大多数都是空手而归。然而，由于技术的差距，阴性结果并不一定排除疾病的遗传原因。
• 大多数情况下，确定基因原因不会导致治愈。即使在这些情况下，外显子组测序可能仍然有用，因为它可以结束昂贵的、潜在的侵入性和压力的诊断之旅。
• 对结果的分析可能会产生偶然的发现——发现与患者的主要疾病无关的基因变异，但可能会导致疾病，需要对另一种疾病进行医学监测或治疗。
• 对患者及其家属进行咨询是必要的，但也具有挑战性，因为患者可能会对如此广泛和昂贵的检测结果不确定感到失望。

本文中的一些经验教训是在BWH进行的基因组医学研究中获得的见解的结果，例如由Green领导的美国国家卫生研究院资助的MedSeq项目。Green还与Alan H. Beggs博士共同指导了美国国家卫生研究院资助的BabySeq项目，该项目将在BWH和波士顿儿童医院(BCH)联合进行。MedSeq和BabySeq项目是首次在成人和新生儿中进行的大规模随机测序试验，有助于确定与之相关的全范围益处和风险基因组测序．