研究人员寻找替代类型的肌肉萎缩症动物模型
明尼苏达大学的研究人员开发了一个动物研究模型facioscapulohumeral肌肉萎缩症(FSHD)用于肌肉再生的研究以及研究FSHD的潜在疗法的有效性。
该研究发表在本期的杂志细胞的报道。
没有治疗FSHD,被许多人认为是最常见的一种肌肉萎缩症。FSHD是一种罕见的遗传性疾病,因为不像大多数遗传疾病,这不是损失造成的功能基因,而是通过修改现有的基因,通过基因突变。这种突变对基因更活跃,所以患者FSHD表达蛋白质,名叫DUX4,干涉一个未知的方式肌肉维护。
“我们觉得动物模型将推动进展治疗FSHD有两个原因,”Michael Kyba说博士,首席研究员,副教授在明尼苏达大学医学院。“首先,它会让我们了解什么DUX4肌肉造成肌肉损失,其次,它将提供一个系统功效的潜在疗法可以评估在人类之前测试。”
Kyba和他的团队设计的小鼠模型允许当老鼠变异DUX4蛋白与强力霉素治疗。DUX4的数量可以由不同剂量的强力霉素。研究人员预期的老鼠是正常的,直到他们用强力霉素治疗,然而即使DUX4在“关闭”状态,小鼠表现出了深刻的疾病影响,一些有关FSHD以及额外FSHD患者未见影响。
“生物,没有黑人和白人”Kyba说。“没有基因是真正的,在这种情况下,断开状态导致漏水的DUX4表情足以杀死老鼠。”
团队解决了这个问题通过移动X染色体的基因。因为女性有两个X染色体,仅是其中的一种积极应用于每一个细胞,雌性老鼠健康足以使DUX4老鼠繁殖虽然他们所有的男性后代DUX4基因死了。这一事实多级关掉DUX4基因是必要的让老鼠生存表明DUX4比研究人员预期的毒性更强。
“我们学到了很多动物模型,但或许最重要的发现是,我们观察到当我们移植骨骼肌干细胞,”Kyba说。
团队可以分离肌肉干细胞的雄性老鼠在死之前他们将它们移植到老鼠muscle-damaged接受者,他们发现干细胞能够再生新的肌肉。但当甚至低剂量的强力霉素给收件人打开DUX4骨骼肌干细胞,肌肉再生严重受损。这表明骨骼的缺陷肌肉再生可能导致肌肉损失在FSHD。这一发现还提供了一个定量读出DUX4活动非常敏感。
“这个试验中,我们计算新的肌肉纤维由移植DUX4-expressing肌肉干细胞,将在测试非常有用的治疗,”Kyba说。“药物目标DUX4应该允许这些移植DUX4-expressing肌肉干细胞让更多的肌肉纤维。”
作为研究人员开发新药,目标DUX4蛋白,希望这些老鼠将被用来确定这些药物是否可以达到骨骼肌并允许肌肉损伤修复,甚至在DUX4的存在。
