自闭症儿童的大脑中有额外的突触

根据哥伦比亚大学医学中心(CUMC)神经科学家的一项研究，患有自闭症的儿童和青少年大脑中突触过多，而这种过剩是由于发育过程中正常的大脑“修剪”过程放缓所致。因为突触是神经元相互连接和交流的点，过多的突触可能会对大脑的功能产生深远的影响。这项研究发表在8月21日的《科学》杂志网络版上神经元．

研究人员发现，一种恢复正常突触修剪的药物可以改善小鼠的自闭症样行为，即使这种药物是在行为出现后才给的。

“这是一项重要的发现，可能会导致一种新颖且急需的自闭症治疗策略，”医学博士杰弗里·利伯曼(Jeffrey Lieberman)说，他是CUMC的劳伦斯·c·科尔布(Lawrence C. Kolb)教授和精神病学主席，也是纽约州精神病学研究所的所长，他没有参与这项研究。

虽然雷帕霉素这种药物有副作用，可能会阻止它用于自闭症患者，但“我们可以看到行为变化的事实表明，如果我们能找到更好的药物，自闭症在儿童被诊断出来后仍然是可以治疗的，”该研究的高级研究员大卫·苏尔泽博士说，他是CUMC精神病学、神经病学和药理学部门的神经生物学教授。

在正常大脑在发育过程中，突触的形成会在婴儿期爆发，尤其是在与自闭症行为有关的皮层;在青春期后期，修剪会消除大约一半的皮质突触。众所周知，突触受到许多与自闭症有关的基因的影响，一些研究人员假设自闭症患者可能有更多的突触。

为了验证这一假设，合著者唐国梅博士，CUMC神经病学助理教授，检查了死于其他原因的自闭症儿童的大脑。13个大脑来自2至9岁的儿童，13个大脑来自13至20岁的儿童。研究人员还检查了22个非自闭症儿童的大脑进行比较。

唐博士通过计算从这些皮质神经元中分支出来的小棘的数量，测量了每个大脑中一小部分组织的突触密度;每根脊椎通过突触与另一个神经元相连。

她发现，到了儿童晚期，控制组的脊椎密度下降了大约一半，而自闭症患者的脊椎密度只下降了16%。

“这是第一次有人在自闭症儿童的发育过程中寻找并看到缺乏修剪，”苏尔泽博士说，“尽管在老年患者和有自闭症样行为的小鼠的大脑中，已经检测到一些大脑区域的突触数量较低。”

在患者的大脑中也发现了导致修剪缺陷的线索;自闭症儿童的脑细胞充满了旧的和受损的部分，并且非常缺乏一种被称为“自噬”的降解途径。细胞通过自噬(希腊语中的“自食”)来降解自身成分。

利用自闭症小鼠模型，研究人员将修剪缺陷追溯到一种名为mTOR的蛋白质。他们发现，当mTOR过度活跃时，脑细胞会丧失大部分“自食”能力。如果没有这种能力，老鼠的大脑就会被修剪得很差，并且含有过多的突触。“虽然人们通常认为学习需要形成新的突触，”苏尔泽博士说，“但是去除不适当的突触突触可能同样重要。”

研究人员可以通过使用雷帕霉素(一种抑制mTOR的药物)来恢复正常的自噬和突触修剪，并逆转小鼠的自闭症样行为。即使在小鼠出现这些行为后，这种药物仍然有效，这表明即使在诊断出疾病后，这种方法也可以用于治疗患者。

因为在几乎所有自闭症患者的大脑中也发现了大量过度活跃的mTOR，同样的过程可能发生在自闭症儿童的大脑中。

“这些发现的非凡之处在于，”苏尔泽博士说，“有数百个基因与自闭症有关，但几乎所有的人类受试者都有过度活跃的mTOR和减少的自噬，而且似乎都缺乏正常的突触修剪。”这表明，许多，也许是大多数，基因可能会汇聚到这个mTOR/自噬通路上，就像许多支流都通向密西西比河一样。过度活跃的mTOR和减少的自噬，通过阻碍正常的突触修剪，可能是学习适当行为的基础，可能是自闭症的一个统一特征。”

艾伦·帕克博士，西蒙斯基金会的资深科学家，资助了这项研究，他说这项研究是了解自闭症患者大脑中发生的事情的重要一步。

“目前的观点是自闭症是异质的，可能有数百个基因起作用。这是一个非常广泛的范围，所以现在的目标是了解这数百个基因是如何聚集在一起形成较少数量的通路的;这将为我们提供更好的潜在治疗方法的线索。”

“mTOR途径当然看起来像这些途径之一。对mTOR和自噬活性的筛查有可能为诊断乳腺癌的某些特征提供一种手段自闭症使这些通路正常化可能有助于治疗突触功能障碍和治疗这种疾病。”

这篇论文的标题是“mtor依赖的宏自噬缺失导致自闭症样突触修剪缺陷。”