联合microRNA治疗可抑制非小细胞肺癌
微rna (microrna)最近已成为治疗癌症的关键药物，并在各种癌症的临床前模型和人体临床试验中得到积极评估。
现在，新的研究结果表明，两种miRNAs (let-7和miR-34)的联合治疗被抑制肿瘤的生长在非小细胞动物模型中肺癌，为这种极具侵略性的恶性肿瘤提供了一种有前途的治疗途径。
目前在杂志上在线报道致癌基因这项研究为基础科学发现走向临床提供了两个重要的例子，并提供了一种毒性更小、更直接的方法来靶向肿瘤细胞已上瘾的多种生物学相关途径的可能性。
“定向癌症联合资深作者Frank Slack博士解释说，他是贝斯以色列女执事医疗中心(BIDMC)癌症中心RNA医学研究所(iRM)的主任，他在耶鲁大学期间与Andreas Bader博士和德克萨斯州奥斯汀Mirna Therapeutics的同事一起进行了这项工作。“我们知道mirna靶向许多致癌基因。因此，我们假设两种mirna的组合可以类似地抵消耐药性。”
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因非小细胞肺癌(NSCLC)在新发现的肺癌病例中占了很大一部分。
Slack说:“由于影响RAS和p53癌症通路的突变的积累，NSCLC是非常具有侵略性的。”K-RAS突变在大约25%的NSCLC患者中被发现，p53突变在这些患者中约50%。目前还没有批准的药物对这些患者有效。
Slack和Bader先前的工作发现let-7和miR-34 miRNAs具有肿瘤抑制因子的功能。
“我们的研究小组和其他研究小组发现，这两种mirna都可以在各种细胞和动物模型系统中抑制肿瘤生长治疗性药物Slack说。“因为在这个NSCLC模型中肿瘤的形成依赖于两个或多个信号通路，并且因为let-7和miR-34抑制不同的癌基因，我们探索了let-7和miR-34联合成一种治疗方法是否更有效。”
2000年，Slack与Gary Ruvkun博士在秀丽隐杆线虫模型中共同发现了let-7，并表明let-7编码的不是典型的蛋白质编码基因，而是微RNA。随着人类基因组的测序，研究人员没有花很长时间就在人类基因组中找到了该基因的同源物，let-7成为了已知的第一个人类miRNA。
他解释说:“我们很早就意识到let-7表达的降低会导致干细胞分裂失控，这是癌症的标志之一。”当Slack在耶鲁大学的实验室进行了一项基因筛选，寻找let-7突变表型的抑制基因时，其中一个出现的基因是RAS，一种众所周知的促进细胞增殖的致癌基因。Slack的团队与Mirna Therapeutics的科学家一起，在基因工程的肺癌动物模型中测试了该公司提供的治疗性Mirna配方。在这篇新论文中，他们报道了通过脂质体纳米颗粒静脉注射let-7可以直接将miRNA运送到肺部肿瘤。
同样首次在秀丽隐杆线虫中发现的miR-34微RNA，已知是p53的下游效应物，即所谓的“基因组守护者”。
“由于p53缺失在许多不同类型的癌症中普遍存在，我们研究了miR-34在肺癌中的作用，”Slack说。研究人员使用相同的脂质体纳米颗粒通过静脉注射将miR-34输送到肺肿瘤模型中，并再次证明了其抑制癌症的功效。
“所以，我们想，‘如果我们把这两种microrna一起尝试呢?’”Slack说。研究人员分别服用了一半的剂量，并表明它是有效的，这表明这两种生物学相关的肿瘤抑制miRNAs的组合在抑制癌基因表达、防止癌细胞增殖和侵袭培养、抑制NSCLC小鼠模型中的肿瘤增殖和赋予生存优势方面具有优势。
斯莱克指出:“这些miRNAs中每一种的一半剂量都能够抑制细胞和体内的相关生物靶标，并且动物具有良好的耐受性。”“我们已经在临床试验中使用脂质体microRNA递送剂进行了这些及时的体内研究，这可能会加速这种组合miRNA治疗方法的临床应用。”
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