单个基因行为的改变可以控制成瘾和抑郁相关行为

根据西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine)进行的一项研究，调节与药物成瘾和抑郁有关的大脑区域中的一个特定基因足以减少药物和压力反应，该研究于10月27日在线发表在该杂志上自然神经科学。

西奈山研究的重点是表观遗传学，研究人类行为的变化基因不是由我们从父母那里继承的DNA代码的变化引起的，而是由调控我们的遗传物质在何时、何地以及在何种程度上被激活的分子引起的。

之前的研究发现，在人类患者和动物模型中，表观遗传调控与药物成瘾和抑郁症之间存在联系。这样的规定在某种程度上源于……的功能转录因子它是一种与特定DNA序列结合的特殊蛋白质，可以促进或抑制特定基因的表达。

利用人类抑郁、压力和成瘾的小鼠模型，目前的研究小组将合成转录因子引入大脑伏隔核区域，该区域位于一个名为FosB的单一基因上，过去的研究已将其与成瘾和抑郁联系起来。他们发现，由转录因子引起的这种单一基因的变化使研究小鼠更能适应压力，不太可能对可卡因上瘾。

DNA存在于身体的每个细胞中，它包含有机体发育和生存所需的基因和指令。为了实现这些功能，DNA序列被转换成“告诉”细胞要制造哪些蛋白质的信息，从而决定了给定细胞的特定功能。虽然所有细胞都含有编码每个基因的DNA，但大多数基因并不是一直处于激活状态。特定基因的表达取决于转录因子的作用，转录因子是调节细胞内DNA结构的蛋白质，允许一些基因活跃，另一些基因被抑制。转录因子通过表观遗传机制起作用:化学修饰DNA本身，或包装在DNA周围的组蛋白，在给定正确的信号时改变形状，使DNA片段可用于蛋白质构建机制。

“我们实验室的早期工作发现，几种转录因子和下游表观遗传修饰会因药物或压力而改变，而这些变化反过来，控制基因表达Eric J. Nestler博士说，他是医学博士，纳什家族教授，神经科学系主任，西奈山伊坎医学院弗里德曼大脑研究所主任，领导了这项研究。“但由于这种表观遗传调控发生在数百或数千个基因上，到目前为止，还不可能确定表观遗传修饰的存在与其与神经精神疾病的功能相关性之间的区别。”

为了直接解决这一问题，该论文的主要作者Elizabeth A Heller博士开发了一种控制FosB表观遗传调控的创新方法。海勒博士引入了一种名为锌指蛋白(Zinc Finger Proteins, ZFPs)的合成转录因子，通过将其与病毒结合，并将病毒注射到与奖励相关的大脑区域，这种转录因子被设计成只针对2万个基因中的一个基因。研究结果表明，FosB- zfps与该基因结合后，会修饰FosB基因附近的组蛋白，以激活(开启)或抑制(关闭)表达。

FosB基因在神经细胞中的表达是小鼠药物和应激反应的必要和充分条件。特别是，FosB表达的激活与增加对药物的敏感性和对压力的恢复力有关，并且在小鼠模型和吸毒成瘾和抑郁的人类患者的大脑中暴露于这种刺激后会发生改变。

“虽然药物成瘾抑郁症是调节大脑基因表达的遗传性疾病，但该领域尚未发现导致这些疾病的基因序列相关突变，”海勒博士说。“因此，我们专注于基因结构的变化，以探索这种药物和压力敏感性变化的作用机制。我们的数据是开发对抗这些神经精神疾病的新疗法的关键第一步。”此外，工程转录因子的使用在神经科学之外具有广泛的意义，因为表观遗传基因调控是许多疾病的基础，包括大多数形式的癌症。”