科学家们为肺癌提供了有希望的组合拳

索尔克研究所的科学家们发现了一种强大的组合拳，可以对抗一种常见的基因突变，这种突变通常会导致耐药癌症。这种双重药物疗法——与已经用于其他疾病的类似物——使肺癌小鼠的存活率提高了一倍，并阻止了胰腺癌细胞的癌变。

肺癌症肺癌不仅影响吸烟者，也影响不吸烟者，是全球最常见的癌症，每年造成160万人死亡，远远超过胰腺癌、乳腺癌和结肠癌的总和。大约占最常见类型的30%肺癌(非小)包含KRAS基因突变。这种突变还会导致难以治疗的胰腺癌、甲状腺癌和结肠癌。

遗传学实验室教授、美国癌症学会分子生物学教授Inder Verma说:“到目前为止，确实没有针对KRAS突变的有效治疗方法。”“我们发现了一种药物组合，可以成功地靶向KRAS，并在小鼠模型中阻止肿瘤生长。”

这项新发现于11月19日公布科学转化医学，展示了双管齐下的攻击如何成功地阻碍KRAS和其他细胞过程，以阻止或缩小肿瘤生长。

当被激活时，突变的KRAS会附着在细胞膜上并招募蛋白质来加速癌症的生长。研究人员已经开发出药物，使将KRAS拴在细胞膜但这些药物通常都是有毒的，因为这些酶是人体正常功能所需要的。

“KRAS的阿喀里斯之踵是它向膜的运动，”维尔马说，他也是索尔克的欧文和琼·雅各布斯模范生命科学主席。

当研究人员注意到一种名为Zometa的药物(通常用于阻止骨病中细胞的分解和生长)也会干扰细胞膜的相互作用时，他们采取了一种新的方法来针对这种膜相互作用。在之前的工作中，该团队将碳链添加到类似于Zometa的分子中，以创建亲脂性双磷酸盐(BP)，以阻止KRAS附着在细胞膜上。

“这是我们第一次有能力在不完全有毒的情况下干扰KRAS，”维尔马说。

然而，这还不够。肿瘤仍在增殖，部分原因是新的BP导致了一种叫做自噬的过程的失败，在这种过程中，细胞在压力下会自我毁灭，分解成可供其他细胞使用的营养物质。

自噬在对抗癌症方面有利有弊:在某些情况下，自噬会促使癌细胞死亡;在其他情况下，它创造了一个有助于肿瘤生长的细胞环境。在BP治疗中，细胞开始了自噬过程，但失败了，导致垃圾蛋白堆积和炎症环境，帮助肿瘤存活。

但是，正如这项新工作所证明的那样，当研究人员添加一种名为雷帕霉素的化学物质时，细胞能够成功地进行自噬，并阻止肿瘤细胞增殖。雷帕霉素于20世纪70年代被发现，在临床上用于预防器官排斥，也与抗癌作用有关。

“我们发现，如果我们也用雷帕霉素激活自噬，并将其与细胞膜抑制剂- bp结合，肿瘤中有显著的细胞死亡，”Salk研究员、这项新工作的第一作者夏一峰说。

当他们将这种组合注射到小鼠肺部肿瘤中时，肿瘤缩小或停止生长。该研究还发现，一种胰腺癌细胞系对双重治疗有反应。接下来，该团队计划测试新型BP的毒性。该小组还与加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心合作，设计人体临床试验，以测试双重疗法。

“据我们所知，这两种药物还没有一起用于kras相关的癌症治疗，”夏补充道。“我们对这种潜力感到兴奋，这些分子已经以某种形式被用于临床试验。”