基因分型错误困扰着他莫西芬治疗的CYP2D6检测

根据梅奥诊所发表在《柳叶刀》杂志上的一项研究结果，劝阻使用CYP2D6基因检测来指导乳腺癌患者他莫西芬治疗的临床建议是基于方法论有缺陷的研究，应该重新考虑国家癌症研究所杂志．

多年来，乳腺癌的CYP2D6基因检测一直存在争议。CYP2D6基因存在一定遗传性缺陷的女性代谢他莫西芬的效率较低，因此他莫西芬的活性抗癌代谢物内啡肽水平较低。大量研究表明，这些女性从它莫西芬治疗而且复发率更高。

然而，两项大型临床试验没有发现CYP2D6基因型和他莫西芬有效性之间的联系，因此建议不要进行试验。在梅奥诊所的这项新研究中，研究人员发现，以前的研究使用肿瘤组织而不是健康组织来确定CYP2D6基因型，容易出错。研究发现，高达45%的女性乳腺肿瘤表现出影响CYP2D6基因的基因改变。因此，利用肿瘤组织获取DNA会导致患者真实或遗传的CYP2D6基因型的扭曲。

“CYP2D6检测的潜在好处是显而易见的，但一直难以确定。一个主要原因似乎是缺乏分析的有效性，”梅奥诊所癌症中心的肿瘤学家、该研究的资深作者Matthew Goetz医学博士说。“我们发现，如果你用肿瘤组织来确定一个患者出生时携带的CYP2D6基因型，你会在很大程度上出错。”

CYP2D6，即细胞色素P450 2D6，是参与药物代谢的最重要的酶之一。它导致了将近四分之一的处方药失效。CYP2D6基因是高度可变的。这种变异性是影响肝脏代谢他莫西芬和血液中重要代谢物内啡肽水平的主要遗传因素。

梅奥诊所癌症中心的肿瘤学家、该研究的合著者James Ingle医学博士说:“值得深思的是，肿瘤学学界十年来的工作并没有得出CYP2D6基因型在预测他莫西芬疗效方面的明确结论。”“推迟解决这个问题的潜在影响是相当大的，因为在这段时间内，预计全球有50多万女性代谢能力差，而且，如果CYP2D6基因型和他莫西芬疗效之间的关系是正确的，这些女性如果接受了他莫西芬，就会得到低于最佳辅助治疗。”

大多数个体携带两种CYP2D6基因的副本或等位基因，分别从父母双方遗传而来。然而，Goetz博士和他的同事们发现，高达45%的乳腺肿瘤失去了其中一个“亲本”CYP2D6等位基因，这种现象被称为杂合性缺失。使用肿瘤DNA推导CYP2D6基因型导致了遗传CYP2D6基因型的扭曲和无法预测内啡肽的浓度。

为了探索使用肿瘤组织获取DNA是否会导致CYP2D6基因分型错误，研究人员首先在两大基因组肿瘤数据中寻找CYP2D6位点杂合性的丢失乳腺癌数据集，癌症基因组图谱和基础医学。他们发现，在分析的乳腺肿瘤中，超过40%的肿瘤缺乏杂合子性。这些发现表明，使用从肿瘤样本中提取的DNA的基因分型技术可能会对患者的CYP2D6基因型进行错误的分类。

接下来，研究人员试图直接比较来自提供正常和肿瘤组织的患者的CYP2D6基因型。研究人员使用NCCTG 89-30-52他莫西芬试验中纳入的患者样本，表明来自非恶性组织的CYP2D6基因型与来自脸颊拭子的CYP2D6基因型完全一致。相比之下，当使用肿瘤组织时，20%的CYP2D6基因型被错误分类。

研究人员说，他们的结果应该促使对必要的数据进行仔细的重新评估，以正确地告知患者和临床医生CYP2D6检测的价值。“我们认为，之前发表的研究应该在潜在基因分型错误的背景下重新检查，特别是那些利用肿瘤组织作为主要DNA来源的研究，”芝加哥大学医学教授、该研究的合著者Mark Ratain医学博士说。“考虑到使用肿瘤组织进行基因分型的困难，我们还建议在大型肿瘤临床试验中常规获取DNA血液。”

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