团队获得新的见解如何运动神经元在大脑中死在肌萎缩性侧索硬化症

研究人员希望了解肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)的原因,希望找到治疗这种疾病的新方法。今天在网上发表的一项新的研究细胞新闻杂志神经元表明肌萎缩性侧索硬化症中的一个常见基因突变产生致命的蛋白质可能会导致大脑损伤导致肌萎缩性侧索硬化症。

大约5%的ALS患者携带基因称为C9orf72版本的改变,在ALS患者包含成百上千的重复序列,否则在正常个体不存在。自2011年基因的发现,然而,研究人员一直试图了解其正常功能以及它在肌萎缩性侧索硬化症中的作用,与多个假设提出。

资深作者大卫Trotti博士,主任托马斯·杰斐逊大学ALS的温伯格单元研究探讨了三大假设。第一个想法,C9orf72 ALS的突变破坏了基因的正常功能细胞没有举起。当研究者撞倒了基因的表达,减少蛋白质的多少,神经元继续表现正常,建议C9orf72基因不是神经的健康至关重要。

另一种可能性是,重复序列中包含的这种基因产生一个产品——核糖核酸或蛋白质是细胞毒性。C9orf72基因的RNA转录折叠成一个不寻常的形状称为G-quartet,像一堆盘子,这可能干扰正常的细胞功能。第三种选择是,这个大的蛋白质生成异常C9orf72基因重复序列的ALS患者神经元毒性。

Trotti博士和他的同事们生成RNA的合成版本G-quartets并插入到健康细胞不包含C9orf72突变。神经元较长版本的四重奏(更多的盘子堆栈)有两倍的死亡率比G-quartets较少,表明这种机制可能会扮演一个角色。

然而,最令人信服的证据来当Trotti博士和他的同事检测了蛋白质从C9orf72 RNA创建。虽然五个不同的蛋白质可以生成相同的RNA序列,研究人员发现,一个五个最大数量的细胞损伤引起的。氨基酸的蛋白质链由重复脯氨酸(P)和精氨酸(R),称为poly-PR链,积累在核仁和迅速产生它的神经元死亡。

通过跟踪实时生活命运的神经元,研究人员可以看到,随着越来越多的公关蛋白质积累核仁,细胞变得更加臃肿,突然死亡。反应迅速,72小时内发生。

测试过程中观察到的细胞是否适用于人类,研究人员测试了“诱导多能性”细胞运动神经元从ALS患者的C9orf72A突变PR蛋白的链子。事实上,运动神经元存在有毒PR蛋白。除了当RNA链和PR蛋白活性的细胞,研究人员观察到一个协同效应,表明这两种机制可能参与导致运动神经元损害。

“这些研究表明,如果我们能阻止公关聚集的形成或促进打破它们,我们可以帮助防止运动神经元损伤导致ALS患者的症状,我们看到,“Trotti博士说。

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