基因治疗相关性癌症发病率取决于矢量设计

美国国立卫生研究院的研究人员已经发现了一个关键因素在理解与基因治疗相关的癌症风险升高。他们研究老鼠与一种罕见的疾病类似于一个人类,希望他们的发现可能最终帮助提高对人类基因治疗。国家人类基因组研究所研究员(NHGRI),国立卫生研究院的一部分,他们的研究发表在2015年1月20日在线出版的临床研究杂志。

“有效和安全的基因疗法有可能戏剧性地逆转疾病危及生命的影响孩子,“说NHGRI科学主任丹•Kastner医学博士博士。“这项研究是一个重要的步骤在发展基因疗法,可以安全地用于病人受益。”

实际上有毒副作用很少观察到研究人员设计了基因疗法使用腺相关病毒(AAV)作为一个向量提供纠正基因的特定点细胞的DNA。装甲防护小病毒感染人类,但不会引起疾病。一个向量是一个DNA分子的AAV用作车辆携带修正遗传物质进入细胞。AAV病毒是唯一适合基因治疗应用。

之前的一项研究却发现之间的关联AAV和肝癌的发生。目前基因治疗的研究解决这个问题一种遗传疾病在儿童称为methylmalonic酸血症,或MMA。

10年来,NHGRI研究者对基因疗法治疗MMA工作。条件影响多达67000年在美国出生的孩子。影响孩子们无法正常代谢某些氨基酸消耗他们的饮食,会损坏许多器官,导致肾功能衰竭。MMA的患者还患有严重的代谢不稳定,未能茁壮成长,智力和身体残疾,胰腺炎,贫血,癫痫,视力丧失和中风。最常见的治疗是一个严格的饮食,但是医生必须采取透析或肾肝移植时,疾病进展。

在先前的MMA基因治疗研究中,研究人员表明,小鼠患上这种病可以通过AAV基因治疗恢复健康,注入出生后不久。研究中的老鼠存活到成年,摆脱MMA的影响。

“纠正基因由AAV是最有效的治疗到目前为止我们已经开发出治疗MMA,”查尔斯Venditti说,医学博士博士,高级作家和研究员NHGRI的遗传和分子生物学分支。”然而,我们已经确定了一个重要的安全参数相关AAV基因治疗小鼠模型中是至关重要的理解之前人类病人试验。”

现在,在一个长期的后续治疗老鼠老鼠研究人员记录达到两年的年岁高50 - 70的肝癌发生AAV-treated老鼠而未经处理的小鼠肝癌率10%。Venditti博士的研究小组确定AAV载体引发癌症。

研究小组执行额外的实验来检测在老鼠基因组AAV载体交付纠正任何癌症相关基因以及如何发展。在许多发达肝癌小鼠,AAV载体靶向一个叫莉婉的小鼠基因组区域,附近的一个基因编码Mir341呼吁微rna分子。小分子核糖核酸很小,非编码RNA分子参与基因表达的调控。AAV Mir341附近插入时,向量引起高表达的基因,研究人员认为导致小鼠肝癌的发生。作者指出,Mir341发现在小鼠基因组中,然而,它在人类不存在。

当研究人员用一个替代AAV载体提供纠正基因的研究仅10老鼠,这个向量没有插入,会提升附近基因的表达,它没有引起肝癌。研究人员发现,这种修改是一个安全的基因治疗。

“这些研究将帮助我们前进发展安全的基因治疗methylmalonic酸血症,”兰迪·钱德勒说,博士,第一作者和NHGRI人员的科学家。“大多数AAV集成导致肝癌落在一个没有找到的基因在人类基因组中,这表明癌症之后,我们观察到AAV基因疗法可能是mouse-specific现象。然而,这些研究确实令人信服地证明,AAV可以致癌剂,提出了进一步的研究。”

研究人员还发现,低剂量的AAV导致减少肝癌的几率要比对照组的老鼠。他们的数据显示,癌症率的剂量AAV比例下降。

Venditti博士希望他的团队的研究中描述的方法将被用于其他研究毒性AAV载体的临床前试验。