DNA损伤引起免疫反应和炎症,导致癌症的发展

瑞典于默奥大学的科学家首次显示DNA损伤的重要性在微调我们的先天免疫系统,因此能够挂载感染和其他生物的最佳炎症反应的危险。这项研究发表于2月17日在国际知名杂志上免疫力(CellPress)。

尼尔森的研究小组内Gekara实验室分子感染医学瑞典Umea大学(mim)感兴趣了解先天免疫系统,我们的第一道防线是监管以及免疫系统缺陷导致感染和炎症性疾病。我们的免疫系统不是空闲等待攻击作出反应之前。即使在没有感染的情况下,我们的免疫系统是在一个恒定的戒备状态。免疫介质中不断产生在低水平,让我们的免疫系统保持清醒是一群叫I型干扰素的因素。一个非常微妙的平衡生产的I型干扰素对健康是至关重要的:生产不足导致对病毒感染的易感性,而过度生产通常会导致自身免疫/炎症性疾病。

其中一个问题Gekara´s实验室一直在研究的目的是了解信号流程控制I型干扰素生产,特别是确定内生“危险信号”,不断引发基底干扰素的生产,因此使我们的免疫系统处于“准备攻击”状态?这个问题的线索来自一个罕见但复杂的疾病称为共济失调毛细血管扩张(在)。这种疾病的特点是多个特性包括神经退化,增加患癌症的风险,不育和加速老化。此外,在患者容易发生各种自体免疫/炎症症状。目前没有治愈或特定的治疗这种疾病。

在研究免疫细胞从患者,与托本Ek合作,医生在哈尔姆斯塔德哈兰医院,科学家Gekara´s实验室观察到病人细胞产生异常高的I型干扰素自发即使没有感染。因此这些细胞能够挂载走强,因此对病毒的保护性反应,相比那些从健康受试者就无法生存的感染。这很奇怪观察了mim项目科学家的灵感在分子水平上研究底层的过程。研究转基因小鼠模型的帮助下,研究人员能够破译免疫信号传导机制更加详细。他们首次表明,DNA断裂的“内生的危险信号”引发的基底I型干扰素反应我们的免疫系统警报。

DNA损伤-感染炎症癌症

我们的DNA, ca 23.000基因控制的方方面面生理学在我们的身体是最宝贵的内容。DNA是经常遭受破坏的威胁否则正常的细胞DNA复制等事件,内源性代谢诱变剂或损害代理如辐射、紫外线或环境的化学物质。此外,许多微生物导致DNA损伤等,直接将他们的DNA插入到宿主DNA或通过释放诱变剂可反应和DNA损伤。减轻这种持续的威胁,大量的细胞的管家维护活动是致力于DNA安全性和完整性。事实上最古老之一,高度保守的信号分子在真核生物的生活是那些致力于修复DNA断裂。然而,在主要DNA损害的事件,这样信号分子触发细胞死亡程序从而确保受损DNA不是传给子细胞。DNA修复缺陷机械通常增加机会,突变基因控制细胞死亡将发生。当发生这经常导致不受控制的细胞增长,因此癌症的发展。

在患者中,DNA修复的一个核心组成部分,分子ATM,是有缺陷的。纳尔逊Gekara和他的同事们能够证明小的DNA片段DNA分解产生的积累在病人的细胞的细胞质中他们是被先天免疫受体通常检测病毒DNA。这种“假警报”的病毒入侵导致I型干扰素的生产进而驱动先天免疫系统变成一个激动的状态准备快速放大应对危险的信号。这一连串的事件的好处是增强的,因此保护应对病毒感染。但是缺点是这种激动的免疫系统往往是过度反应和可能占严重炎性疾病在病人中观察到。

这个意外的发现链接显示基因组不稳定性如何影响我们的先天免疫系统提供了一个新的视角之间的互连感染,炎症性疾病和癌症发展援助进一步临床研究,最终可能影响这些疾病类型的管理。

”我们的项目是一个例子的研究相对罕见的疾病可以导致惊人的发现和发现影响细胞调节和信号的一般理解,在这种情况下,DNA损伤如何影响我们的先天免疫系统”,继续Gekara谁感谢医生和病人的支持。

“没有兴趣和支持本研究的医生和病人将不可能。”

哈尔姆斯塔德哈兰医院托本埃克博士的发现支持Gekara实验室与临床研究。

”而无法治愈或特定的治疗存在,它已经被观察到在病人经常表现出怀疑hyperinflammatory特性有助于疾病的发病率。事实上,一些临床研究表明神经退化的发展的特性之一,可以减缓抗炎治疗。不过这样的效果一直不清楚背后的机制。因此,这些发现为我们提供至关重要的机械的见解,可能导致疾病的更好的管理”,托本Ek仍在继续。

纳尔逊Gekara解释了为什么他在对他的研究感兴趣的免疫系统。

“我认为免疫系统不仅仅是一个旨在对抗感染。这个定义不公平信用微生物生物危险的唯一来源,推动我们的免疫系统的进化成今天我们知道它是什么。免疫系统进化的更广泛的定义,识别和应对“生物危险”。这使危险从发病机理/寄生进化钟最近的一个。最持久的危险,而在寄生,年初以来,我们的祖先必须应对DNA损伤。DNA´s问题过去是特别明显的事实,我们的DNA充斥着许多逆转录病毒,内源性病毒入侵我们的基因组和可能继续影响我们的生理机能的各个方面,包括免疫系统的方式我们还不了解。因此,需要识别和应对DNA损伤可能是一个古老的免疫反应。”

“对我来说这只是逻辑,为了了解免疫系统功能是很重要的去根:DNA损伤,如何确认?什么信号分子以及缺陷在这些分子如何影响我们免疫系统”,Gekara解释道。

现在和未来Gekara教授和他的团队将更详细地研究炎症和癌症之间的联系。

“炎症被认为扮演一个关键功能的所有阶段的癌症发展我e启动,发展和传播。然而炎症相关的内源性信号触发一直不清楚。有了这个新的信息的DNA断裂(由于基因组不稳定性)引发炎症,这个计划是研究特异性免疫信号通路的作用在癌症发展和探索如何操纵这样的途径可以翻译成癌症的管理”,mim项目组长说关于他未来的计划。