研究人员描述了促进心脏组织再生的新方法
哺乳动物的心脏组织在遭受心脏病发作等伤害后的再生能力有限,部分原因是它们无法重新激活心肌细胞和增殖程序。最近的研究表明,成年哺乳动物心肌细胞(心肌细胞)增殖水平较低,但不足以修复受损的心脏。
宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院再生医学研究所的科学主任、医学、细胞与发育生物学教授Ed Morrisey博士领导的研究小组现在已经证明,RNA分子的一个子集,称为microRNAs,对心肌细胞很重要细胞增殖在发育过程中,足以诱导成人心脏心肌细胞增殖。MicroRNAs不产生蛋白质,它通过结合信使rna抑制基因表达,信使rna产生蛋白质,并促进其降解。研究结果发表在本周的《科学转化医学.
研究小组发现,小鼠体内microRNA簇miR302-367的缺失导致发育过程中心肌细胞增殖减少。相反,成年人心脏中microRNA簇表达的增加导致正常不可复制的成年心肌细胞增殖的重新激活。
在某种程度上,这种重新激活是通过抑制一种名为Hippo的途径发生的,这种途径控制着细胞增殖和器官大小。“当Hippo通路被打开时,它通常会抑制细胞增殖。簇miR302-367靶向Hippo通路中的三种主要激酶成分,降低通路活性,从而允许心肌细胞重新进入Hippo通路细胞周期并开始再生心肌,”莫里西解释道。“这是一个压制压制者的案例。”
在成年小鼠中,microRNA簇的重新表达重新激活了心肌细胞的细胞周期,导致小鼠实验性心肌梗死损伤后瘢痕形成减少。这些小鼠的心肌细胞数量也有所增加。
但是,长期表达超过几个月的microRNA簇造成心肌细胞去分化,降低功能。Morrisey说:“这向我们表明,在成人心肌细胞中持续重新激活细胞周期可能是有害的,并导致心脏衰竭。”调查人员推测心肌细胞可能需要去分化来分割,但随着时间的推移,它们可能会失去收缩的能力。
Morrisey说:“我们通过向小鼠注射半衰期较短的合成microrna来克服这一限制。”心肌梗死后7天模拟治疗可使心肌细胞增殖和新生心肌细胞再生达到预期效果心肌这导致损伤后纤维化减少,心脏功能改善。
重要的是,研究小组发现短暂的7天治疗不会导致心功能的进行性丧失,这在microRNA表达增加的遗传模型中可见。总的来说,这些结果表明,任何促进心肌细胞增殖以改善心脏再生的治疗可能都需要是短暂的,以避免维持高水平的心肌细胞增殖的有害影响扩散以及在正常情况下无增殖能力的组织中去分化。
莫里西指出:“这项研究的下一阶段是确定miRNA模拟是否能在更大的动物模型中起作用,并与生物工程师合作,为心脏创建一个局部输送系统,而不是系统地输送。”
更多信息:促进小鼠心肌细胞增殖和心脏再生的microRNA-Hippo途径,科学转化医学,Stm.sciencemag.org/lookup/doi/…scitranslmed.aaa7538