调节细胞应激反应的控制开关可能是多种疾病的关键

美国加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现了一种控制未折叠蛋白反应(UPR)的开关。UPR是一种细胞应激缓解机制，因其在癌症、糖尿病、炎症性疾病和一些神经退行性疾病中发挥的作用而引起了科学界的极大兴趣。包括阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，也被称为卢伽雷氏症。

UPR途径的正常功能是保护细胞免受压力，但如果不解决压力，它也会引发他们的死亡。研究人员在3月25日在线版发布的UPR路线上行动的控制交换机的发现Embo报告，开辟了新的药物开发途径，通过调节UPR通路，防止细胞过度死亡，治疗多种疾病。

“我们的论文报告说，两种高度保守的途径 - 普遍州和废话介导的RNA衰变途径 - 在细胞压力的关键点相互作用，”生殖医学部米尔金森，博士，高级作者和教授迈尔斯说和UC圣地亚哥基因组医学研究所的成员。“本质上，我们已经表明，如果允许upr途径被允许安装对无害的压力，避免upR途径，我们已经表明，通常被称为”NMD“的无意义介导的RNA衰变通路。。“

在细胞中，像人一样，压力过多会导致坏事发生。在细胞的情况下，一种这种不良后果是在内质网（ER）中展开或错误折叠的蛋白质的积累，细胞的蛋白质制作工厂。为了进行许多生物学功能，蛋白质必须精确地以正确的形状折叠。身体对细胞压力和伴随畸形蛋白质的答案是展开的蛋白质反应。UPR通过调整某些蜂窝工艺来启动并恢复正常的ER折叠容量。如果这失败，UPR指示细胞自毁，一种称为编程细胞死亡或细胞凋亡的过程。

Wilkinson描述了upr途径作为双刃剑。“在大量疾病中，从癌症到ALS，受影响的细胞发生重大压力，导致普遍途径触发的普通途径，”他说。“这意味着有用。但如果压力并不及时缓解，它会触发细胞死亡。有限量的细胞死亡是正常的，但如果细胞太多，尤其是关键细胞，那么这是一个问题。慢性UPR激活和过度细胞死亡与阿尔茨海默氏症和帕金森氏症等大脑疾病有关。”

在他们的学习中，威尔金森，第一个作者Rachid Karam，Phd和同事发现，NMD途径在塑造UPR的活动方面发挥着关键作用。具体而言，他们发现NMD阻止UPR的不当激活，并且还促进其及时终止以保护细胞免受延长的ER压力。“由于UPR在调节细胞生命/死亡决策方面的重要作用，重要的是，在响应无害或低级刺激的情况下，解决机制是为了防止不必要的UPR激活，”威尔金森说。“在本报告中，我们证明了NMD途径通过提高触发UPR的阈值并在适当的时间促进其关闭的阈值来实现这种能力。”

他补充说，NMD不会阻止普遍审议，如果重要的话压力出现在需要更多行动的地方。“虽然NMD通常会抑制UPR，但我们的论文和之前的工作已经表明，如果出现真正的问题，NMD就会发挥作用，”威尔金森指出。

以前的威尔金森集团和其他人已经确定了NMD有两个广泛的角色。首先，它是细胞使用的质量控制机制，以消除错误的信使RNA（mRNA） - 对于将遗传信息转录为植物批判性批评的蛋白质构建至关重要的分子。其次，NMD降解了特定的正常MRNA组。

最新研究表明，NMD通过推动对UPR至关重要的几种正常mrna编码蛋白的快速衰变来抑制不适当的UPR活性。“我们证明NMD直接靶向编码多种UPR成分的mrna，包括高度保守的UPR传感器IRE1-alpha，其NMD依赖的降解部分支持了这一过程，”Wilkinson说。“我们的工作不仅阐明了UPR的调控，而且证明了NMD调节正常mrna能力的生理相关性。”

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