2015年3月20日

潜在的新药靶点可能预防某些神经退行性疾病

宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现，高甲基化——一种降低或关闭不良基因的表观遗传能力，涉及10%至30%的肌萎缩性侧索硬化症(ALS)和额颞叶变性(FTD)患者——是抑制这些疾病发展的保护性屏障。他们的研究发表在本月的神经学，可能为药物研发工作提供了一个神经保护靶点。

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院额颞叶变性中心神经学研究助理教授、主要作者科里·麦克米兰博士说:“这是第一次对基因进行表观遗传修饰，似乎可以预防神经元疾病。”

冒犯基因C9orf72的扩增与TAR DNA结合蛋白(TDP-43)有关，后者是导致ALS和FTD的病理来源。“了解C9orf72的作用有可能真正转化并改善人们的生活病人资深作者爱德华·李博士说，他是宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学神经病理学的助理教授。

麦克米兰和他的团队评估了从宾夕法尼亚大学的FTD中心和ALS中心招募的20名患者，这些患者经C9orf72基因突变筛查呈阳性，并被临床诊断为FTD或ALS。所有患者都完成了神经影像学研究，血液测试以评估C9orf72甲基化水平，以及简短的神经心理学筛查评估。该研究还包括25名没有神经或精神疾病史的健康对照。

MRI显示，与对照组相比，患者受影响的几个区域的灰质减少。在涉及肌肉控制、记忆、情绪、语言和决策的区域，灰质是大脑正常功能所必需的。重要的是，C9orf72高甲基化的患者在海马体、额叶皮层和丘脑中显示出更密集的灰质，这些区域对上述任务很重要，并在ALS和FTD中受到影响，这表明高甲基化在这些区域具有神经保护作用。

为了验证这些发现，宾夕法尼亚大学的研究小组还研究了35名C9orf72扩张患者的尸检，发现他们的病理也表明，甲基化的增加与额叶皮层和海马体中神经元损失的减少有关。

对其中11例患者进行了纵向分析，以评估高甲基化在患者病程中的神经保护作用。这表明减少的变化灰质海马体，丘脑，还有额叶皮质提示C9orf72高甲基化个体的疾病随着时间的推移进展更缓慢。纵向神经心理学评估也显示了受保护记忆衰退与高甲基化之间的相关性。