皮肤肿瘤发展特定突变抵抗药物,研究人员说

先进的基底细胞癌患者中看到自己的皮肤肿瘤缩小或消失在应对常见的药物治疗,约有20%将在几个月内复发肿瘤细胞对治疗产生耐药性。情况令人沮丧的病人和他们的医生。

现在,斯坦福大学医学院的研究人员已经确定了具体的突变在癌症细胞产生耐药性的药物,vismodegib,根据品牌Erivedge出售。他们还表明,另一个类的药物,称为Gli拮抗剂,能成功地解决甚至vismodegib-resistant癌症。发现可以加速使用Gli拮抗剂在诊所,他们说。

“这项研究启示了开发耐药性肿瘤如何演变的机制,并且已经帮助我们个性化的癌症遗传学和治疗病人,”安东尼奥罗说,医学博士,博士,教授,皮肤病。”我们现在可以识别那些可能会受益于一个联合治疗甚至在他们开始治疗。”

一篇论文描述了研究结果刊登在3月9日癌症细胞。奥罗;琼,医学博士,副教授皮肤病;和安妮Chang医学博士,皮肤病学助理教授,资深作者分享。博士后学者斯科特•阿特伍德博士与萨林,医学博士,博士,皮肤病学助理教授,分享作者。

大约200万新病例基底细胞癌在美国每年确诊,使它在这个国家最常见的癌症。大约一半的先进的基底细胞癌患者会回应vismodegib,属于一类药物化合物称为抵抗抑制剂。大约20%的这些反应会很快对这种药物产生抗药性。

基底细胞癌唯一依赖的不适当的激活细胞信号级联Hedgehog途径。阻塞信号沿着这个通道将阻止癌细胞的生长和扩散。刺猬通路起着至关重要的作用在正常发展。也被发现异常活跃在许多其他癌症,包括胰腺癌、结肠癌、肺癌和乳腺癌,以及一种脑癌叫成神经管细胞瘤。

多米诺骨牌效应

信号级联像刺猬通路可以被想象为一行正直的多米诺骨牌在地板上。利用一个domino最终引起连锁反应的,直到所有的多米诺骨牌倒塌。通过这种方式,在细胞外的信号传送到特定蛋白质的顺序激活细胞,直到完成一个特定的行动。

Vismodegib结合,使其失去活性,抵抗或Smo,刺猬通路的关键蛋白。在domino类比,Smo的第一块信号链。vismodegib在2012年成为第一个食品和药物管理局批准的Smo抑制剂治疗先进和转移性基底细胞癌。

Smo是许多成员之一的一类蛋白质被受体。这些受体在细胞的表面和翻译外部信号穿过细胞膜来控制细胞过程,如生长和分裂。然而,它是可能的蛋白的开发帮助它逃离抑制剂的突变。

研究人员检测了基因表达模式在44 vismodegib-resistant肿瘤15例。(每个肿瘤都可以有一个不同的基因档案。)他们发现Hedgehog途径仍活跃在抗肿瘤,尽管目前vismodegib治疗。这表明,癌症细胞没有切换到其他癌症相关的通路对治疗的反应却找出继续传输信号的一种方法。

闪避动作

奥罗和他的同事然后测序基因组中细胞的外显,或地区编码蛋白质合成指令。他们发现突变的15 29 Hedgehog通路中的蛋白。其中,Smo是蛋白质最常受影响:它是在六14个肿瘤样本的变异,表明突变蛋白的主要方法之一,基底细胞癌克服vismodegib治疗。

在进一步的调查,研究人员发现两个主要类型的突变与vismodegib阻力的Smo。一个类包含突变蛋白的抑制剂结合的区域。该地区四个突变阻止vismodegib绑定到Smo。

第二类的突变有点出乎意料。“我们发现,有特定的氨基酸残基结合在一起的蛋白质的活性构象,”奥罗说。“这些都是像小弹簧。当这些氨基酸突变,Smo蛋白质成为所谓的持续活跃,或总是”“不管什么信号接收从上游的途径。”The researchers found four mutations in this region of the protein in the resistant tumors.

最后,研究者增长vismodegib-resistant和易感细胞实验室。他们发现肿瘤与类的突变蛋白增长更快的存在比细胞不突变vismodegib Smo的蛋白质。此外,用抑制剂治疗细胞这一目标Smo的下游通路的一部分甚至阻塞通路的激活细胞的突变。这些抑制剂,称为Gli拮抗剂,可以治疗vismodegib-resistant肿瘤的一种有效方式,研究人员说。

个性化的治疗计划

奥罗和他的同事正在使用的信息突变在Smo来指导患者的治疗决策。

“我们刚刚开始一个个性化基因组学诊所在斯坦福大学癌症研究所,”奥罗说。“我们的预期是,病人会进来,排序也随后接受最好的治疗肿瘤的类型的癌症。最终我们想这样做对于许多类型的皮肤癌,包括黑色素瘤和鳞状细胞癌。"