基因疗法剔除了导致基因突变的心力衰竭
西奈山伊坎医学院心血管研究中心的研究人员领导的一项研究表明，基因疗法可以切除与心力衰竭相关的遗传物质，并用人类心脏细胞中的正常基因替换它。这项研究发表在4月29日的《美国医学杂志》上自然通讯．
“基因突变，即组成基因的遗传密码的微小随机变化，是心脏病患者心肌变弱的主要原因心脏衰竭西奈山伊坎医学院西奈山心脏心血管研究中心主任Roger J. Hajjar医学博士说。“我们的研究结果表明，特定形式的心力衰竭现在可以用一种新的治疗方法来治疗基因治疗这就像‘分子剪刀’一样，剪掉突变，插入正常的遗传密码。”
心肌病是心肌衰弱的疾病，可导致心脏增大和心力衰竭。这些症状通常是遗传的。许多遗传基因突变与心肌病有关，包括磷蛋白(PLN)基因的突变，这是健康心脏细胞功能及其钙循环的关键调节因子。钙是心肌细胞正确收缩和将血液从心脏泵到身体其他部位的关键矿物质。
PLN基因中的R14del突变已在许多遗传性心力衰竭家族中被发现。这种突变与心肌扩张、心肌收缩功能失调、危险的心律失常以及中年时发生心力衰竭有关。
在这项研究中，研究小组从一名患有R14del突变的心力衰竭患者身上收集了皮肤细胞样本。来自患者的皮肤细胞随后在实验室中转化为诱导多能干细胞(iPSCs)。这些携带心衰患者基因的干细胞从皮肤细胞中分化为特化细胞心肌细胞即心肌细胞(iPSC-CMs)，它也携带着患者的遗传史。
这些敲打的检查心肌细胞在实验室培养液中证实的R14del突变会导致与心力衰竭相关的常见异常，包括:细胞室内钙泵送不当，可导致心肌组织增大，电不稳定，可导致心律失常，分子标记可导致心肌组织增厚心肌．
为了纠正心肌细胞中的基因突变，研究人员成功地使用了两种新方法。首先，他们使用一种被称为TALENs的专门设计的转录激活子样效应核酸酶来靶向并消除心脏细胞中r14del相关疾病的存在。这种基因组工程技术切除了患病基因，用正常的PLN基因取而代之，从而产生功能正常的心肌细胞。
其次，他们使用腺相关病毒载体(adeno-associated virus -vector, AAV)基因治疗方法，去除病毒的有害部分，安全靶向心脏细胞内部，敲除心脏细胞中异常的PLN基因，同时表达正常的PLN基因，成功逆转疾病。该方法在患病的心脏细胞内抑制患病基因的表达，表达正常的PLN蛋白。这种基因治疗方法也纠正了心脏细胞的功能异常。
Hajjar博士说:“我们的发现为靶向和中断与心肌病和心力衰竭相关的突变的致病途径提供了潜在的新策略。”“现在已经纠正了人类心脏细胞中的这种心力衰竭基因异常，我们的研究将继续推进，在动物体内和临床前研究中进一步测试这种方法。我们期待最终有一天能够测试这种基因治疗方法，以纠正心力衰竭患者的基因异常。”
“这是分子医学的重大突破，为未来针对心力衰竭患者的个性化治疗研究铺平了道路，旨在专门纠正他们的缺陷基因辛辛那提大学的研究合著者Litsa Kranias博士说，他首先在一个希腊家庭中发现了PLN基因R14del突变。
“这一发现对荷兰遗传性心脏病患者产生了巨大的影响，因为我们大约10%的扩张型或心律失常性心肌病患者携带这种特定的创始人突变，”荷兰乌得勒支心肺大学医学中心心脏病科FESC医学博士Folkert W. Asselbergs说，他为研究小组提供了PLN R14del患者的心脏细胞样本。荷兰人群中这种突变的患病率很高。
