信号通路显示通过一个有前途的抗白血病药物杀死癌细胞

抑制蛋白质叫BRD4关键急性髓系白血病(AML)细胞的生存已经证明是一种有效的治疗策略。然而,机制,解释了蛋白质是如何运作的仍然是个谜。现在,科学家们在冷泉港实验室(3)发现了更大的致癌蛋白适合的途径。

发现点额外的分子靶点药物来治疗AML的发展以及其他癌症。该研究结果在线发表在今天分子细胞。

2011年,3克里斯托弗Vakoc副教授及其同事发现潜在的药物靶点AML-a相对罕见血细胞cancer-using技术称为RNA干扰,RNA分子的动员抑制基因表达。“我们系统所需要的东西去打猎白血病细胞发展壮大,”Vakoc说。

的方法来BRD4-a蛋白质影响表观遗传标记、化学组附加到DNA在特定位置,影响哪些基因是开启和关闭。白血病细胞被发现是非常敏感的微扰BRD4蛋白质。有点意外,药物抑制BRD4刚刚被开发用于其他目的。Vakoc和他的同事们检测这些药物,发现一个特别的,叫JQ1,运作良好最激进的AML的小鼠模型。“疾病是无法治愈的,直到我们发现BRD4和药物的目标,“Vakoc说。

在过去的几年里,一些组织已经报告了类似的治疗结果在老鼠身上使用JQ1和药物密切相关。“这是非常令人满意的看到其他组独立验证我们的结果,”Vakoc说。

由于大量证据有效性的老鼠,抑制剂BRD4 2013年开始进入临床试验。目前,有12个活跃的临床试验针对BRD4白血病和其他癌症,包括一个由Vakoc已JQ1授权公司。去年,在一次会议上提出了临床试验研究结果表明,口服抑制剂BRD4类似JQ1已经导致一些患者完全缓解。

“一旦我们在2011年发表第一篇论文,我们实验室的主要目标是理解为什么这些药物的工作,“Vakoc说。“知道的作用机制是必不可少的一种药物使药物更好,因为可能会有一代又一代的BRD4抑制剂。”

在最近的研究中,研究人员发现,BRD4非常密切地与蛋白质的合奏转录因子还结合DNA和非常有选择性地控制特定基因的活性。BRD4 associates的转录因子控制血液形成和本质上给血细胞他们的身份。白血病,Vakoc调用错误的血液身份的障碍,血液细胞发生基因变化,防止干细胞成熟白细胞。“他们试图保持不朽的干细胞永远”Vakoc说。

结果是白血病:一个未成熟的细胞,没有积累有用的函数,挤出可行的血液细胞在骨髓,从而降低抗感染的能力,形成血凝块,以应对伤害。贫血最终发展因为血液不能充分为人体提供氧气。

团队已经发现药物JQ1可以使白血病细胞脱掉白血病特征和成熟,或者区分,正常的白细胞。

研究小组还发现了一个中介之间的分子称为p300 BRD4 leukemia-associated转录因子。活跃在Vakoc的实验室的研究领域包括探索通路中的其他球员,特别是分子BRD4控制,和学习更多关于转录因子。“这新工作领导我们意识到转录因子是宇宙生物的大师,“Vakoc说。“显然他们正在推动癌症表型。”

在相关的研究发表在4月25日eLife Vakoc实验室,研究小组发现了一种目标蛋白TRIM33作为一种调节转录因子的行为称为PU.1在b细胞淋巴细胞白血病,癌症血细胞使抗体。虽然之间存在相似的活动BRD4 TRIM33,主要区别在于特异性的蛋白质。TRIM33与一个转录因子在一个结合位点的基因。相比之下,BRD4相关伴随许多转录因子的结合位点的基因。

“我们的工作提出了一个很挑衅的问题,”Vakoc说。“如果我们直接目标转录因子?我们的疗法更有效,如果我们去源?”

直接针对转录因子可能比化疗更有效,他推测。化疗使所有细胞sick-cancer细胞增长,但还在肠道细胞,皮肤和血液。“没有特异性组织受到影响,“Vakoc说。“目标转录因子,另一方面,真正零在一种类型的组织。”