研究小组发现大脑中RORA水平的差异可能导致自闭症性别偏见

乔治华盛顿大学(GW)的研究人员瓦莱丽·胡博士发现了男性和女性脑组织中RORA蛋白水平的重要性别依赖性差异。具体来说，没有自闭症的女性大脑额叶皮层中的RORA水平略高于没有自闭症的男性，而自闭症男性和女性大脑中的RORA蛋白水平相对较低。这项新研究发表于本月分子自闭症在一篇关于自闭症性别差异的特刊中，进一步显示了RORA在男性中的表达水平与RORA调控基因的表达水平之间存在更强的相关性。这一发现表明，在RORA缺乏的情况下，男性可能比女性更容易出现多个基因的失调。

＂根据疾病控制和预防中心的数据,男性的可能性将近四倍女性但这种性别偏见的原因仍然是一个谜，”华盛顿大学医学与健康科学学院生物化学和分子医学教授胡说。“我们的研究表明，大脑中RORA表达的缺陷可能对男性有更大的影响，这可能在几个方面导致了自闭症中的已知性别偏见。”

在之前的研究中，Hu和她的团队报道了RORA是一种新的自闭症候选基因，它受到男性和女性激素的相反方向调控。他们后来证明，RORA，一种作为转录因子的核激素受体，可以潜在地调节超过2500个的转录基因包括400多个已经与自闭症相关的基因。这一发现表明了一种多米诺骨牌效应，RORA缺陷可以影响许多自闭症基因。在他们验证为RORA转录靶点的基因中，芳香化酶基因是一种将男性激素转化为女性激素的酶。因此，RORA缺乏与芳香化酶缺乏有关，而芳香化酶缺乏反过来又会导致睾丸激素水平升高，这是自闭症的一个潜在风险因素。

通过使用基因相同的小鼠模型来减少遗传异质性对人类典型基因表达的贡献，该小组观察到，与雄性小鼠相比，雌性小鼠额叶皮层中的RORA表达水平高出两倍。此外，在雄性小鼠中，RORA与皮层靶基因表达的相关性要高得多。他们还发现，在RORA和芳香化酶蛋白的水平之间有很强的正相关额叶皮质没有自闭症谱系障碍的男性和女性以及患有自闭症谱系障碍的男性。然而，RORA和芳香化酶水平之间的这种强相关性在患有乳腺癌的女性中没有观察到自闭症谱系障碍提示它们可能存在调节RORA靶基因以弥补RORA缺陷的代偿机制。

“总的来说，这项研究表明RORA缺陷可能对男性有更大的影响，不仅因为男性大脑中RORA的基线水平较低，而且因为自闭症相关基因的表达可能与男性RORA的低表达高度相关，”Hu说。“这为性别差异提供了另一种合理的解释自闭症敏。”