2015年5月8日

追踪脑瘤突变引起的缺陷，有助于推进靶向治疗

圣裘德儿童研究医院(St. Jude Children’s Research Hospital)的科学家们在针对最常见的儿童脑瘤开发更有针对性的治疗方法方面取得了进展。研究结果发表在今天的分子生物学杂志．

这些发现涉及DDX3X基因。2012年，圣裘德儿童研究医院-华盛顿大学儿童癌症基因组计划强调，DDX3X是开发成神经管细胞瘤靶向疗法的一个有前途的重点。这种治疗针对的是导致脑瘤四种亚型的基因错误。

儿童癌症基因组计划发现，DDX3X在无翼(WNT)髓母细胞瘤亚型患者中有很高比例的突变。研究人员发现了8个与WNT亚型相关的DDX3X突变，该亚型以肿瘤中被破坏的通路命名。

现在科学家们已经确定DDX3X突变会导致不同的分子缺陷。

“我们的研究表明，DDX3X的突变并不都导致细胞中的共同缺陷，”圣犹大结构生物学系的副成员Eric Enemark博士说。他和珍妮特·帕特里奇博士，圣裘德病理学系的副成员，是这项研究的共同通讯作者。“因此，针对DDX3X突变的治疗方法需要量身定制，以解释不同疾病相关突变引起的特定分子缺陷，”Enemark说。

在美国，每年约有400名儿童和青少年被诊断出髓母细胞瘤，使其成为美国最常见的儿童脑瘤。从历史上看，成神经管细胞瘤一直被作为一种单一疾病来治疗，尽管圣犹大和其他地方的研究人员表明，患者的预后因肿瘤亚型而有很大差异。大约11%的髓母细胞瘤患者有WNT亚型。目前的治疗包括手术、放疗和化疗，但几乎所有患者都能存活下来，但都有严重的治疗副作用。

在这项研究中，科学家们使用了各种生化、遗传和结构技术来确定与成神经管细胞瘤相关的两种DDX3X突变相关的分子缺陷。研究人员证实，突变干扰了DDX3X蛋白与RNA结合的能力。细胞使用RNA来翻译DNA携带的指令，从而生成完成细胞工作的蛋白质。

为了正常工作，DDX3X必须结合RNA并释放储存在ATP分子中的化学能。在这项研究中，研究人员发现这一过程依赖于DDX3X中一个短而灵活的环，他们称之为atp结合环。研究人员发现，如果没有这个环，DDX3X和相关酶就无法获取ATP中储存的能量。

研究人员发现，两种DDX3X突变蛋白无法利用ATP能量。相比之下，与成神经管细胞瘤相关的其他DDX3X突变在ATP消耗活性方面表现出很少或没有下降。

研究人员使用酵母模型来更好地了解突变的后果。如果两个相同的突变DDX3X蛋白中的任何一个被裂变酵母中最相似的蛋白所取代，酵母就会死亡。然而，当替换涉及正常的人类DDX3X蛋白或DDX3X蛋白与其他蛋白时，酵母存活了下来成神经管细胞瘤相关的突变Partridge说:“将突变蛋白放入酵母模型中，可以确定哪些缺陷是有害的，并提供了对DDX3X蛋白功能的深入了解。”“我们从以前的研究中知道，DDX3X的裂变酵母版本被认为在关键调控蛋白的翻译中发挥作用，可能是通过帮助解开RNA分子的部分。”这些蛋白质包括调节细胞分裂的细胞周期蛋白，这一过程在癌症中经常被打乱。