一个意想不到的角色钙在控制炎症慢性肺部感染

许多人想当然地认为一个健康的免疫系统。但对于某些婴儿罕见,某些基因的遗传变异,严重感染和死亡的鲜明的后果是他们受损的免疫反应。

现在,纽约大学Langone医学中心的研究人员发现了一个重要的角色钙信号在免疫反应导致的慢性感染结核分枝杆菌,细菌引起肺结核(TB)。

具体地说,他们认为转基因老鼠的免疫系统缺乏至关重要的钙通道组件STIM1未能控制结核,导致严重的肺部炎症和过早死亡。研究人员进行他们的研究在老鼠因为患者STIM1基因的突变和通道激活,ORAI1,也是极其罕见的,经常生病的研究由于慢性感染和淋巴增殖性疾病。

这项研究结果是5月7日在网上发表的临床研究杂志。

在正常情况下,t细胞和其他免疫细胞合作山入侵分枝杆菌的免疫反应,最终控制其增长。然而,由于结核分枝杆菌开发了许多方法来逃避正常的免疫反应,成为慢性感染,因为病原体和宿主之间的僵局的发展。

“我们看到老鼠缺乏STIM1-whose t细胞不能产生钙信号,肺分枝杆菌的数量急剧增加,导致过度的炎症,“Stefan Feske说,纽约大学Langone医学病理学副教授和该研究的资深作者。“这是与一个意想不到的积累有关t细胞在肺部受感染的老鼠缺乏STIM1。”

卢多维奇Desvignes博士,纽约大学Langone医学助理教授和一个一分之二的作者的研究,补充道:“这些t细胞产生大量的移行(IFN-γ),免疫反应的一个重要蛋白质的中介。这被证明是有问题的,因为尽管IFN-γ预防结核病,太多会导致有害的炎症。我们还发现STIM1-deficient小鼠的t细胞不能被杀死,通常是一个机制,限制了免疫反应,并避免过度炎症。”

额外的机制来防止免疫应答“落水”,研究人员得出结论,提供了t细胞的一个子集被称为诱导调控t细胞(iTreg细胞)。这些细胞淬火t细胞和其他的功能免疫细胞,参与对分枝杆菌的免疫反应。

然而,Feske和他的同事们发现,钙信号的发展也需要iTreg细胞,它们的数量正强烈降低肺部感染STIM1-deficient老鼠。他们认为这进一步导致了严重的肺部炎症慢性结核。

“我们的研究STIM1和凸显出重要的作用钙通道关闭免疫反应慢性感染和防止有害的炎症,”Feske说。“这关闭机制让我们吃惊,因为直到现在,我们认为需要钙激活t细胞和感染的免疫反应。”

Feske和他的同事们指出,他们的研究结果在进一步评估举行至关重要的新的钙通道抑制剂对免疫反应的影响到其他慢性感染。他的实验室已经表明,通过抑制t细胞的钙通道,他们能够阻止t细胞活化在动物模型的自身免疫性疾病如多发性硬化症和结肠炎。这些临床前研究表明,抑制钙通道总有一天会被用作治疗自身免疫性疾病。

“就像所有免疫调节疗法,”Feske补充道,“不完全抑制钙通道的好处需要平衡的失调免疫反应当这些渠道受阻,结果完全。”

几年前,当Feske和他的同事们在另一个机构,他们首先确定ORAI1,一个新的钙通道,这是钙流入和t细胞功能所必需的。他的实验室还发现了第一个遗传突变患者ORAI1和STIM1基因,表明他们缺乏钙信号完全,导致t细胞功能缺陷和免疫缺陷。