研究人员发现导致黑色素瘤中BRAF抑制剂耐药性的机制

在过去的十年里，靶向疗法的发展显著提高了黑素瘤患者的生存率;然而，患者经常复发，因为许多疗法没有杀死所有的肿瘤细胞，而剩余的细胞适应了治疗并变得有耐药性。莫菲特癌症中心的研究人员发现了一种新的机制，可以导致黑色素瘤细胞对以BRAF蛋白为靶点的药物产生耐药性。

基因BRAF中的突变是黑素瘤中最常见的突变，高达50％的肿瘤用于突变阳性。直接靶向BRAF的几种药剂已被食品和药物管理局批准用于治疗具有突变的黑色素瘤患者，包括Dabrafenib和Vemurafenib。然而，许多患者对BRAF抑制剂和复发造成抗性。这种阻力与BRAF蛋白通信路径的再激活有关肿瘤细胞．

另一种在黑色素瘤中经常发生突变的基因是PTEN。研究表明，同时具有BRAF和PTEN突变的黑色素瘤患者对dabrafenib和vemurafenib治疗的反应较差。

Moffitt的研究人员想要确定导致BRAF抑制剂耐药性的机制。他们发现BRAF抑制剂导致BRAF和PTEN突变黑色素瘤细胞增加纤维连接蛋白的水平。纤维连接蛋白是一种在细胞周围空间表达的蛋白质。研究人员发现，较高水平的纤维连接蛋白允许黑色素瘤细胞形成自己的保护环境，减少BRAF抑制剂杀死肿瘤细胞的能力。

重要的是，研究人员发现有PTEN突变的黑色素瘤患者更高的水平纤连蛋白在肿瘤中往往具有较低的整体存活率。他们还表明，用BRAF抑制剂靶向肿瘤与靶向保护环境的药物显着提高BRAF抑制剂的杀伤作用。

“这项研究提供了重要的新见解，解释了为什么几乎所有的黑色素瘤患者都无法进行靶向治疗，”Keiran S. Smalley博士解释说，他是莫菲特肿瘤生物学项目的副成员。

研究人员认为，未来的有效癌症治疗将需要针对靶向的药物的组合行动瘤及其对初始疗法的适应性反应。这对于黑素瘤患者尤为重要，因为初始癌症治疗后仅单个细胞的存活足以允许a黑色素瘤肿瘤再生。根据Inna Fedorenko，Ph.D.，Moffitt的博士后博士生，“针对保护环境是为患者提供更耐用的治疗反应的一种方式。”

该研究于6月15日在线发布于期刊上的印刷品oncogene.．

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