科学家发现治疗渐冻症的新药物靶点

来自格莱斯顿研究所和密歇根大学的科学家们发现了一种细胞机制，可以靶向治疗ALS。研究人员发现，增加一种关键蛋白质的水平，成功地保护了基因和散发性疾病的细胞死亡。更重要的是，治疗这一途径也可能对额颞叶痴呆有影响，因为许多相同的蛋白质参与其中。

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)，也被称为葛雷克氏症(Lou Gehrig’s disease)，是一种衰弱的神经退行性疾病，会导致瘫痪和死亡运动神经元在大脑中脊髓。肌萎缩性侧索硬化症的一个主要特征是TDP43蛋白的积累，过多的TDP43蛋白对细胞是有毒的。在目前的研究中，发表在该杂志上PNAS研究人员发现了另一种蛋白质hUPF1，它可以控制TDP43，从而防止细胞死亡。

“TDP43是一种‘金发女孩’蛋白质:过多或过少都会导致细胞损伤，”第一作者萨米·巴玛达(Sami Barmada)说。他是密歇根大学医学院神经学助理教授，曾是格莱斯顿大学的博士后研究员。“超过90%的ALS病例表现出以tdp43为基础的病理，所以开发一种可以持续的治疗方法蛋白质含量恰到好处是必须的。”

先前的研究已确定hUPF1作为ALS的潜在治疗靶点，但尚不清楚这是如何实现的蛋白质预防细胞死亡。在目前的研究中，科学家们利用肌萎缩性侧索硬化症的细胞模型测试了hUPF1对神经退行性变的保护能力。他们发现，在基因上增加hUPF1水平可以延长50-60%的神经元存活时间。深入研究后，研究人员发现hUPF1通过一种被称为“无意义介导衰变”(nonsense mediated decay, NMD)的细胞监视系统发挥作用，以保持TDP43水平的稳定，并提高神经元的存活率。

这种保护机制(NMD)监测信使RNA (mRNA)。如果一个信使rna被发现有缺陷，它就会被破坏，这样它就不能继续产生损害细胞的功能失调蛋白质。现在看来，NMD还有助于控制与RNA结合并调节剪接的蛋白质水平，如TDP43。由于hUPF1是NMD的主调控因子，改变其对TDP43等相关蛋白具有涓滴效应。

格莱斯顿神经疾病研究所高级研究员、医学博士史蒂文·芬克贝纳(Steven Finkbeiner)说:“细胞已经发展出一种非常优雅的方式来保持体内平衡，保护自己免受错误蛋白质的伤害。”“这是我们第一次能够将这种自然监测系统与神经退行性疾病联系起来。利用这个系统可以成为治疗像肌萎缩性侧索硬化症和额颞叶痴呆。"

科学家们说，下一步是开发一种药物，通过操纵hUPF1或通过其他影响nmd系统的蛋白质来靶向nmd，从而影响TDP43的水平并保护神经元。

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