研究人员鉴定出专门形成心肌的干细胞样祖细胞

未来治疗衰竭心脏的方法可能包括干细胞和再生心肌的相关生长因子。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的科学家们刚刚朝着这一未来迈出了重要的一步，他们发现了一种只产生心肌细胞的干细胞样“祖细胞”。

“我们已经确定了制造心肌的祖细胞，我们已经开始确定使细胞生长和形成的因素心肌细胞资深作者、细胞与发育生物学系主任乔纳森·爱泼斯坦(Jonathan Epstein)说。

来自爱泼斯坦和他的实验室的报告出现在本周的封面文章科学。

与皮肤、骨骼和其他组织相比，进化使得哺乳动物心脏的自我修复能力相对较弱，这可能是因为广泛的修复过程会损害心脏继续工作的能力。尽管如此，科学家们一直在努力寻找方法来扩大心脏有限的再生潜力，并在生命的胚胎阶段寻找线索，那时心脏由茎样心脏祖细胞(cpc)形成。

一个主要目标是了解CPCs如何产生成熟心脏的不同细胞类型，包括肌肉细胞(心肌细胞)和心肌细胞内皮细胞排列在心脏腔和瓣膜之间。特别是，科学家们一直想要确定那些成熟到超过“多能”CPC状态的祖细胞，这样它们就只致力于制造一种类型的心脏细胞。

的Cardiomyoblast

在这项新的研究中，爱泼斯坦和他的同事们发现了一种心脏祖细胞——他们称之为心肌母细胞——它只产生心肌细胞。这一发现有些出乎意料，因为爱泼斯坦实验室的研究人员对小鼠的cpc进行了“谱系追踪”实验，用荧光信标标记不同的细胞，并观察它们增殖和成熟时的命运。科学家们发现，表达一种名为Hopx的特殊蛋白质的cpc总是会形成心肌细胞。

“我们认为Hopx也可以标记多功能祖细胞，我们惊讶地发现它只标记了正在生成心肌的细胞。”当我们意识到这一点时，在实验室里是一个激动人心的时刻，”爱泼斯坦说。

Hopx被认为是其他组织中祖细胞的标记物，包括肠道、毛囊和肺。爱泼斯坦和他的同事在2002年发表的一项研究中首次将其与心脏发育联系起来，指出它的缺失会导致小鼠和斑马鱼严重的心脏缺陷。

为了进一步了解Hopx在心脏发育中的作用，共同第一作者Rajan Jain，医学博士，一位心脏病学家和医学系的讲师，在胚胎小鼠心脏中过度表达Hopx，并观察到在发育的早期阶段，这种过度表达导致心肌细胞数量的增加。他还发现，Hopx通过抑制Wnt信号通路中基因的活性来发挥这种作用，这有助于维持一些细胞处于多能性、茎状状态。相比之下，缺乏Hopx的胚胎心脏细胞显示出更高水平的Wnt信号，并产生更少的肌细胞。

研究人员已经知道，抑制Wnt信号在多能性祖细胞通常会诱导它们向更成熟的细胞类型转变。在心脏和其他组织中，这一过程与另一种叫做Bmp的蛋白质的活性有关。Jain和同事们发现，对于心脏细胞的发育，Hopx是一个关键的中间人，它与Smad蛋白结合，作为Bmp的执行者抑制Wnt信号。

未来的意义

这些发现扩展了关于哺乳动物心脏如何发育的基础科学知识，并应该加快这一领域的研究——尤其是因为科学家们现在有了一个明确的标记，Hopx，他们可以用它来分离出专门制造心肌细胞的心肌细胞祖细胞。

这项工作还可能加速未来心脏疗法的发展，其中可能包括向受损心脏注射心肌细胞。在动物模型和人类身上，使用多功能心脏祖细胞或干细胞来源的心肌细胞治疗受损心肌的初步努力取得了一些成功，但也有错误的开始和争议，部分原因是对心肌细胞的起源知之甚少。

“我们真的需要一种心肌细胞特异性祖细胞，有了这一发现，我们可以识别和纯化这些祖细胞，”博士后研究员、共同第一作者李德强博士说，他进行了Hopx谱系追踪研究。

Jain说:“了解心肌细胞的命运是在哪里发生的，涉及到什么信号，以及细胞如何整合所有这些信号，将有望为我们推进新疗法的能力提供信息。”

他指出，这些新的疗法可能不仅包括基于细胞的疗法，还包括可植入的心肌生物工程斑块。

更重要的是，了解Hopx和其他因素如何帮助胚胎心脏产生心肌细胞，可能会导致药物刺激成年心脏产生自己的新心肌细胞，爱泼斯坦说。他指出，之前对血细胞发育过程的基础研究导致了红细胞生长因子EPO和白细胞促进剂GM-CSF等重磅药物的诞生。

爱泼斯坦实验室在这一研究领域的下一步是观察心肌细胞和其他因素是否会产生心肌生命早期的细胞在某种程度上也会在心脏病发作或其他损伤后的生命中这样做。“我们希望通过了解它是如何在胚胎中发生的，我们将在一个更好的位置找到细胞它们在成年人的心脏中起着类似的作用，”爱泼斯坦说。