基因疗法恢复听力失聪的老鼠
使用基因疗法,波士顿儿童医院和哈佛医学院的研究人员在老鼠的基因恢复听力失聪。他们的工作,7月8日在线发表的杂志科学转化医学铺平了道路,基因治疗在患者听力损失由基因突变引起的。
“我们的基因治疗协议还没有准备临床trials-we需要调整它在不久的将来会多一点我们认为它可以开发出用于治疗人类,”杰弗里·霍尔特博士说,一个科学家在耳鼻喉科和F.M. Kirby神经生物学中心在波士顿儿童和哈佛医学院耳鼻喉科副教授。
超过70种不同的基因突变而导致耳聋。霍尔特,第一作者查尔斯歪斜的和他的同事们在瑞士洛桑联邦理工,专注于一个叫做TMC1基因。他们选择TMC1遗传耳聋,因为它是一个常见的原因占4 8%的情况下,编码一种蛋白质,这种蛋白质中起着重要的作用听力,帮助将声音转换成电信号,传送到大脑。
研究人员测试了两种类型的突变小鼠的基因治疗。一种类型TMC1基因完全删除,是一个很好的模型隐性TMC1突变在人类:儿童两个突变体的副本TMC1深刻的听力损失从很小的时候,通常是通过2年左右。
另一种类型的鼠标,叫贝多芬,都有一个特定TMC1突变改变在一个胺基酸和是一个很好的模型TMC1-related耳聋的主要形式。在这种形式,普遍低于隐性的形式,一个单一的副本的突变会导致孩子们逐渐开始变聋的年龄10至15年。
提供健康的基因,研究小组插入腺相关病毒1,它变成一个工程病毒或AAV1,连同promoter-a基因序列,只有在某些感官细胞的基因内耳毛细胞。然后他们注入gene-bearing AAV1进入内耳,这些研究结果:
- 在隐性耳聋模型中,基因治疗与TMC1恢复的能力感觉毛细胞应对发音活动也可测量的电子电流和恢复听觉脑干的一部分。
- 最重要的是,聋人听到老鼠恢复了他们的能力。听力测试,研究人员把小鼠“惊吓盒子”,突然,响亮的音调。“TMC1突变的老鼠将只是坐在那里,但随着基因治疗,他们跳高达一个正常的老鼠,”霍尔特说。(他们跳的力是衡量一个盘子下面的地板上;这是检测在80分贝的声音开始)。
- 在占主导地位的耳聋模型中,基因治疗相关基因,TMC2,成功在细胞和脑水平,部分成功在惊吓的实际恢复听力测试。
临床试验在地平线上
AAV1被认为是安全的病毒载体和已经被使用在人类基因治疗试验失明、心脏病、肌肉萎缩症和其他条件。研究人员筛选各种AAV和各种类型的发起人选择表现最好的组合。他们计划进一步优化他们的协议和遵循治疗小鼠是否保留听力超过两个月已经观察到。
最终,霍尔特希望与耳鼻喉科临床医生在波士顿儿童部门合作和其他地方开始TMC1基因治疗的临床试验在5至10年。
这样的“当前治疗的听力损失造成的隐性的形式TMC1助听器,通常不工作很好,和耳蜗植入,”玛格丽特Kenna说,医学专家英里每小时,遗传听力损失在波士顿儿童医院熟悉这项工作。“人工耳蜗是伟大的,但自己的听力更好的频率范围,听到声音细微差别,音乐和背景噪音,并指出一个声音是来自哪个方向。任何可能稳定或提高本地听证会在早期是非常激动人心的,将一个巨大的提升孩子的学习和使用语言的能力。
霍尔特认为,其他形式的遗传耳聋也可能服从相同的基因治疗策略。总体来说,严重的深远听力损失在两个耳朵影响1 - 3每1000个活产儿。
“我能想象耳聋患者自己的基因组测序和定制,精密医学治疗注入恢复听力的耳朵,”霍尔特说。
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霍尔特的团队显示2013年TMC1和相关蛋白质TMC2是听力的关键,严格的30年科学家搜索结束。感觉内耳中的毛细胞包含称为微绒毛的微小的预测,每一个通道在其顶由TMC1 TMC2蛋白质。当声波清洗微绒毛,他们摆动和机械刺激导致通道开放。这使得钙离子进入细胞,产生的信号传递给大脑一个电信号,并最终转化为听觉。
虽然通道由TMC1或TMC2 TMC1基因的突变就足以导致耳聋。然而,霍尔特的研究还表明,基因治疗与TMC2可以弥补损失的功能TMC1基因,恢复听力的隐性耳聋模型和部分听力占主导地位的耳聋模型。
“这是一个很好的例子,基础科学是如何导致临床治疗,”霍尔特说。
“成功的基因治疗的影响是深远的,我们很高兴与本研究相关的程序,”贝尔塔雷利说,曾当选基金会的主席的主要资助者的研究。“这些发现标志着一个决定性时刻我们理解的方式,并能最终挑战,人类耳聋的负担。结果证明了巨大的研究团队的奉献和承诺将一流科学接近现实的应用程序中。”
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