新发现的p53诱导细胞死亡机制可能有助于癌症治疗
研究人员发现了一种新的机制，肿瘤抑制蛋白p53通过细胞凋亡触发细胞死亡，并展示了如何利用这一过程杀死癌细胞。圣裘德儿童研究医院的科学家领导了这项研究，今天发表在科学杂志上分子细胞。
研究人员展示了p53如何在细胞质中触发细胞死亡通过结合并激活一种叫做BAX的蛋白质。利用结构生物学的工具，研究人员发现这一过程涉及p53的一种氨基酸的形状变化，该氨基酸充当激活BAX并触发自杀或凋亡通路的“开关”。科学家们还确定了细胞质中促进控制“开关”的变化的酶。
P53因其在癌症预防中的作用而广为人知。这种蛋白质或控制p53功能的途径在大多数癌症中都是失活的。P53最广为人知的作用是作为一种转录因子在细胞核中工作，通过控制特定基因的表达来调控凋亡，包括那些参与凋亡的基因。
P53也存在于细胞质中。圣犹达研究人员和其他研究人员此前的研究表明，p53通过BAX蛋白在那里起作用，引发程序性细胞死亡或凋亡。然而，到目前为止，其中的机制尚不清楚。
“这些结果扩大了我们对p53调节细胞行为的不同方式的理解。圣犹大大学结构生物学系的Richard Kriwacki博士说:“这些发现也提高了使用小分子来触发bax依赖性凋亡来杀死肿瘤细胞的可能性。”Kriwacki和St. Jude免疫学系主任Douglas Green博士是联合通讯作者。
这一发现代表了Green和Kriwacki实验室十多年来对p53在细胞质中如何调节细胞凋亡的研究。
“p53蛋白几乎所有人都认为它在细胞核中起作用，而在细胞的其他部分没有作用，”格林说。“我们的研究首次提供了关于p53如何具有另一种功能的生物物理学见解，这种功能对癌症有重要影响。”
像一半以上的蛋白质一样，p53既包括结构化区域，也包括无序区域。研究人员表明，两者都在BAX的激活中发挥作用细胞质。
当p53区域的一个被称为dna结合域的结构化区域与BAX结合时，这个过程就开始了。这为p53的非结构化区域形成第二种键奠定了基础，从而激活BAX并引发细胞凋亡。Kriwacki说:“以前没有关于p53与BAX结合的这个紊乱区域的报道，所以这个区域是BAX激活的关键的发现完全是一个惊喜。”蛋白质的“无序区域”是一个不采用单一形状但保持灵活的片段，并不断在不同形状之间切换，直到遇到像BAX这样的伙伴。
紊乱的p53片段包括氨基酸脯氨酸，它可以在两种形状之间变化，特别是在酶Pin1存在的情况下。研究人员使用一种叫做核磁共振波谱的结构技术表明，脯氨酸形状的变化促进了p53结合和激活BAX。
圣裘德大学的研究人员希望这项研究的洞见能帮助他们开发出可以模仿“开关”和触发器形状的小分子细胞凋亡在肿瘤细胞中。“这是这项研究的未来方向，”克里瓦基说。
