增加的蛋白质周转有助于肺纤维化的发展

德国亥姆霍兹中心综合肺炎学中心(CPC)的科学家们发现了一种促进特发性肺纤维化(IPF)发展的新机制。他们发现肺组织的病理变化伴随着细胞的主要蛋白质降解机制——蛋白酶体的蛋白质周转增加。他们的研究已经发表在美国呼吸与重症监护医学杂志．

特发性肺纤维化是一种侵袭性很强的肺纤维化，预后特别差。这种致命的疾病，到目前为止还没有病因治疗方法，其特点是结缔组织和疤痕组织的大量沉积肺导致肺功能逐渐丧失，最终死亡。结缔组织主要由肌成纤维细胞产生。由肺生物学研究所和CPC的PD博士Silke Meiners领导的研究小组现在首次表明，这些肌成纤维细胞的激活取决于26S蛋白酶体增加的蛋白质周转。

抑制蛋白酶体作为一种可能的治疗方法

在最近发表的研究中，Helmholtz的科学家们能够在体外和体内使用两种不同的实验模型证明，在正常成纤维细胞向肌成纤维细胞转化的过程中，26S蛋白酶体被激活肺纤维化．此外，在纤维化中也检测到蛋白质周转增加肺组织IPF患者。“相反，我们能够证明26S蛋白酶体的靶向抑制阻止了原代人肺成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化，证实了增强蛋白酶体蛋白降解在这一病理过程中的重要作用，”Silke Meiners说。

“了解导致IPF等疾病的机制有助于我们确定允许治疗干预的创新方法，”中国共产党肺生物学研究所所长兼科学主任Oliver Eickelberg教授评论道。在进一步的研究中，亥姆霍兹的科学家们想测试一些物质的治疗用途，这些物质专门抑制26S蛋白酶体，但不影响细胞中的其他蛋白酶体复合物。此外，肺部研究人员推测，26S蛋白酶体的激活可能普遍发生在纤维化疾病中，如心脏和肾脏纤维化，因为成纤维细胞向肌成纤维细胞的分化也是这些疾病病理改变的潜在机制。

26S蛋白酶体是一种分子粉碎机，可以将细胞中老化或有缺陷的蛋白质分解成可回收的成分。它由一个催化核心、20S蛋白酶体和一个或两个与20S复合体两端结合并介导泛素标记蛋白特异性降解的19S调节因子组成。据推测，细胞中的大多数蛋白质都是以这种方式降解的。

如本研究所示，利用siRNA靶向19S调节因子的一个特异性、必需亚基，靶向抑制26S蛋白酶体成功地抑制了成纤维细胞向病理性肌成纤维细胞的分化。这种方法明显比使用催化性蛋白酶体抑制剂更具有特异性，后者以完全非靶向的方式抑制所有活性蛋白酶体，即26S和20S蛋白酶体复合物。蛋白酶体抑制剂除了用于治疗恶性肿瘤疾病外，还因其毒副作用而备受争议。26S蛋白酶体的特异性抑制在这里代表了一种新的、更具体的方法，通过这种方法可以减少不必要的副作用，因为最好是细胞受到攻击，显示出系统的激活。在进一步的研究中，科学家们想测试干扰26S蛋白酶体活性的物质的治疗用途。这些分子阻止高分子量的26S蛋白酶体从20S复合体和19S调节体中组装。此外，计划对诱导特异性26S蛋白酶体抑制的新物质进行化合物筛选。