研究人员揭示一个常见的突变会导致神经退行性疾病

研究人员决定如何最常见的基因突变在肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)扰乱了正常的细胞功能,提供洞察力可能提前开发靶向治疗脑部疾病。来自圣裘德儿童研究医院的科学家和马萨诸塞大学医学院(各处)领导了这项研究,今天出现在《科学》杂志上自然。

调查人员报告证据突变干扰rna和蛋白质的运动的细胞核。说明组装新的蛋白质在细胞核内的DNA编码。RNA携带信息的细胞核,细胞质蛋白质。这一发现表明,最常见的基因突变在ALS和FTD块转让信息,为恶化和死亡的神经元在大脑和脊髓。

结果四年后突变C9ORF72基因被发现和确认为最常见的ALS的遗传原因,也称为卢伽雷病。也相同基因的突变导致FTD,另一个神经退行性疾病,包括行为和人格的变化以及运动功能的问题。然而,直到现在,突变干扰细胞的功能尚不清楚。

“C9ORF72是目前最常见的基因突变与ALS和FTD相关的缺陷,所以了解突变导致疾病是非常重要的开发治疗停止或逆转大脑和脊髓神经元的死亡的病人,“共同通讯作者保罗·泰勒说,医学博士博士,椅子的圣裘德的细胞和分子生物学和霍华德·休斯医学研究所研究员。”这样的疗法是迫切需要的,因为没有治疗证明停止或逆转疾病。大多数病人死后的5年内诊断。”

添加共同通讯作者Fen-Biao高博士,各处的神经学教授:“一个简单的果蝇模型结合实验细胞捐赠的ALS和FTD病人至关重要发现疾病的机制在C9ORF72突变。”

今年将诊断ALS大约5600美国居民。百分之九十以上的患者报告没有疾病的家族史。C9ORF72突变占4 6%的ALS患者和25 - 40%的ALS疾病的家族史。FTD将确定在同样数量的个体。

C9ORF72基因通常包含一个短的DNA序列,重复20次或更少。突变基因,然而,这sequence-GGGGCC-is扩大和异常重复几十个或数千倍。结果RNA反映了重复和可能导致异常的RNA和蛋白质损伤细胞。

来确定重复影响细胞,co-first作者布莱恩·Freibaum博士,圣裘德员工科学家,发明了一种人类神经退行性疾病的果蝇模型FTD和ALS,包括C9ORF72扩大重复。苍蝇与58重复比苍蝇数量正常更严重的症状。

研究人员在孟菲斯和伍斯特马。,then divided up the work and screened more than 80 percent of the mutant fly genome to track the consequences of the C9ORF72 repetitions.

顺序被敲出每个基因的一个副本,研究人员确定了18修饰基因的丧失导致了缓解或恶化的症状。18基因都参与核运输系统。一些基因编码的蛋白,核孔复合体的一部分;其他人是机器的一部分,离原子核坐标RNA的出口和进口细胞核正常运转所需的蛋白质。

检查神经元产生C9ORF72突变患者显示RNA的积累细胞的细胞核。当研究者细胞核内外RNA浓度相比,他们发现RNA在神经元密度约为35%的患者比那些没有突变。研究包括神经元产生5 C9ORF72突变患者和3。突变没有产生类似的影响在皮肤成纤维细胞RNA浓度相同的病人。这表明C9ORF72突变造成的损害是有限的大脑细胞。

“虽然工作继续确定为什么新发现的缺陷是有毒的神经元,这项研究揭示了关键缺陷,我们需要反向治疗,例如敲打出或沉默突变基因,”泰勒说,他的研究侧重于减少死亡和残疾与神经系统疾病有关。