科学家找到一个单一基因的突变会导致自闭症
去年12月,研究人员发现1000多个基因突变在自闭症患者,但是如何将这些突变增加了患孤独症的风险尚不清楚。现在,北卡罗来纳大学医学院的研究人员首次展示其中一个突变禁用这些基因和分子开关导致自闭症。
今天发表在《华尔街日报》细胞,研究表明,酶时可以关掉UBE3A UBE3A高出一个磷酸分子。在神经元和大脑发育正常,可以关掉这个开关,导致UBE3A的严格监管。但马克Zylka领导的研究团队,博士,副教授,细胞生物学和生理学,发现一个繁育出突变破坏这一监管开关。转换创建一个酶的破坏,无法关机。因此,UBE3A变得活跃和驱动不正常大脑发育和自闭症。
“基因研究显示,将有大约1000个基因与孤独症。这意味着你可以改变任何其中的一个障碍。我们发现其中一个突变是如何工作的,”Zylka说,细胞的资深作者纸和北卡罗来纳大学神经科学中心的成员。
工作是人类细胞系,以及小鼠模型。
因为这一个繁育UBE3A突变是西蒙斯单工集合的一部分,Zylka此前通过西蒙斯基金会资助——他进入细胞被用来发现这个突变。当杰森,博士,博士后Zylka的实验室,细胞的基因测序样品——包括细胞从孩子的父母——他发现父母没有活跃UBE3A但孩子。
孩子的监管开关坏了,导致UBE3A永远开启。
“当这个孩子的突变是引入一个动物模型中,我们看到所有这些树突棘形成神经元,”说,Zylka,卡发育障碍研究所的成员。“我们认为这是一件大事,因为太多了树突棘与自闭症。”
因此他们的发现指出hyperactivation UBE3A为这个孩子的自闭症的可能原因。
人们以前认为太多UBE3A可能导致自闭症,因为重复的15问染色体区域——包括UBE3A和其他几个基因——是一种最常见的基因改变在自闭症患者。这叫做Dup15q综合症。
作为他们研究的一部分,Zylka和彝语发现蛋白激酶A (PKA)大头针在UBE3A磷酸基的酶。这一发现具有治疗意义,尤其是药物控制PKA的存在。
“我们认为它可能会打压UBE3A Dup15q患者恢复正常水平的酶活性在大脑中,”Zylka说。“事实上,我们测试了已知的化合物和显示两个大大减少UBE3A神经元活动。”
药物之一,rolipram,此前进行的临床试验治疗抑郁症,但停止由于副作用。Dup15q综合症的症状之一就是癫痫突然意外死亡。根据这些危及生命的癫痫发作,Zylka指出,这可能是值得研究低剂量是否rolipram,或其他药物,增加PKA活动,提供一些症状救济Dup15q个人。“好处可能大于风险,”他说。
未来的工作,动物模型Dup15q可以用来测试这个治疗方法。
而这个项目关注的大部分自闭症这个项目始于Zylka和易建联注意到大量的如Angelman syndrome-linked突变聚集在同一个染色体区域添加UBE3A磷酸基。如Angelman综合征是一种罕见的神经系统疾病,其特征是发育迟缓,癫痫,平衡问题,缺乏演讲。
Zylka的研究小组发现,一些如Angelman突变破坏UBE3A的函数或稳定。这些突变基本上可以消除酶:Angelman综合征患者。这一发现可能会对诊断患有这种罕见,常常误诊疾病。
