基因研究显示编辑镰状细胞病的可能“阿喀琉斯之踵”

dana - farber波士顿儿童癌症研究人员和血液障碍中心发现一小段DNA变化背后的遗传缺陷可能绕过镰状细胞病(SCD)。该发现发表在《华尔街日报》自然,创建一个路径发展基因编辑方法治疗SCD血红蛋白和其他疾病,如地中海贫血。

这段DNA,所谓的增强剂、控制BCL11A的分子开关。反过来,这个开关决定红细胞生产成人的hemoglobin-which SCD突变或者胎儿形式影响和抵消镰状突变的影响。其他的研究表明,镰状细胞胎儿血红蛋白水平升高的患者有轻度的疾病。

新自然研究由斯图亚特·奥尔金博士和丹尼尔·鲍尔,医学博士,博士,dana - farber波士顿的儿童,和冯主任,广泛的麻省理工学院和哈佛的博士,由于发现天然有益的DNA序列的变化增强器调低BCL11A只有在红细胞。

模仿和改进这些变化的影响,该研究小组使用最近开发CRISPR-based基因编辑工具系统地剪出小的DNA片段逐步沿整个长度从人类造血干细胞捐献者的增强剂。然后他们允许细胞成熟成红血细胞,发现胎儿血红蛋白产生的细胞的数量大大增加了。团队的实验显示增强的一个特定的位置,当削减导致高水平的生产胎儿血红蛋白。平行实验动物模型显示,删除这部分的增强剂影响只在红细胞BCL11A的表情,不是免疫或脑细胞,BCL11A也是活跃的。这些发现表明影响红细胞的限制,而其他类型的细胞不受影响。

“没有有效地进行这种实验直到现在,”鲍尔说,儿科血液学家/肿瘤学家在波士顿丹娜-法伯/儿童。“我们的目标是打破增强剂,而不是修复血红蛋白突变,但这样做非常精确的方式仅仅是可能的基因编辑CRISPR等技术。”

探索兴趣的潜在临床应用BCL11A开关已经因为奥尔金的实验室透露其直接参与从胎儿过渡到成人血红蛋白自然在2009年。另一个重要步骤是在2013年,当《科学》杂志上发表了他们的报告发现的增强剂,指导BCL11A只有在红细胞的表情。

“我们现在有针对性的修饰符修饰符的致病基因,”奥尔金解释说,dana - farber波士顿儿童的领导人作为儿科肿瘤学丹纳-法伯癌症研究中心的主席和副主任血液学/肿瘤学在波士顿儿童医院。“这是一个非常不同的方法治疗疾病。”

数据提供证据的原则,有针对性的编辑BCL11A的增强造血干细胞可能是一个有吸引力的方法固化化合物及相关条件。

“这些实验可能揭示的遗传弱点镰状细胞病奥尔金说:“。“改变这些特定部分的增强剂有敲门整个增强剂的效果一样,表明这可能是一个有前途的战略转化为诊所。”

“虽然修复镰状突变本身看起来最直接的方法,结果是血液干细胞这种治疗的最终目标,更耐药基因修复比基因中断,”鲍尔说。“因此,单个DNA切割打破了仅仅在增强剂造血干细胞可能是一个更可行的策略。”

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