科学家们重新唤醒患者细胞中沉睡的艾滋病毒，以消灭病毒

由Sanford Burnham Prebys医学发现研究所(SBP)的科学家领导的一个研究联盟发现，一种新型药物可能被用于清除患者体内休眠的HIV病毒，从而一劳永逸地消除病毒。由于这些药物已经在治疗癌症的临床试验中进行了探索，因此获得批准治疗艾滋病毒的途径可能比通常情况下要短得多。

抗逆转录病毒疗法使携带艾滋病毒的人能够存活几十年。然而，患者继续怀有小而持久的细胞隐藏了病毒．也就是说，艾滋病毒的基因生活在细胞中，但它的遗传密码从未被读取以制造蛋白质，因此病毒不会被免疫系统检测到。

“如果你让人们离开他们的抗逆转录病毒疗法在美国，这些休眠细胞中的一些重新觉醒，制造更多的病毒并重新建立疾病，”该研究的主要作者Lars Pache博士说做博士后研究在SBP免疫和发病机制项目主任Sumit Chanda博士的实验室里。“治愈艾滋病毒的关键是清除这些休眠的艾滋病毒细胞。”

重新激活潜伏的艾滋病毒感染细胞，使其被杀死，这被称为“冲击-杀死”方法。到目前为止，这种方法仍然难以捉摸，因为重新唤醒病毒的候选药物，即延迟逆转剂(LRAs)，似乎缺乏足够的效力，或者可能引发大量的病毒免疫系统激活这本身可能是致命的。

这项新研究于9月9日发表在该杂志上细胞宿主和微生物Chanda说:“他们使用一种叫做Smac mimmetics的药物进入分子后门，这是一种细胞通路，可以用作唤醒病毒的强烈警报，但似乎不会激活免疫系统。”

这项研究从广泛搜索宿主细胞内有助于抑制病毒的基因开始。他们发现，BIRC2基因的缺失会增加HIV病毒的活性，而Smac模拟基因在早期已经被证明是安全的临床试验通过抑制BIRC2和相关分子来抑制癌症。

“这些实验使我们开发了一种策略，使用Smac模拟物重新唤醒休眠的HIV病毒，这样它就可以被检测到免疫系统被清洗。”昌达解释道。

Chanda在SBP的同事Nicholas Cosford博士，细胞死亡和生存网络项目教授，最近发现了一种有效的BIRC2抑制剂SBI-0637142。“虽然有临床阶段的Smac模拟药可用，但它们不是专门为HIV-1治疗而开发的。我们的内源性药物具有比目前临床开发中的小分子药物强10-100倍的LRA活性，使其成为解决艾滋病毒潜伏期的有前途的下一代候选药物，”Chanda说。

艾滋病毒的基因隐藏在宿主体内的部分原因是它们用紧密缠绕的DNA覆盖自己。一种被称为组蛋白去乙酰化酶抑制剂的药物，它可以展开DNA，被用于治疗各种疾病。虽然到目前为止，这些抑制剂中的大多数都不能很好地重新激活潜伏的HIV病毒，但它们可能与SBI-0637142等Smac模拟物一起工作，Chanda的小组认为。

关键问题是，他们能否重新激活接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒感染者细胞中的病毒。他们将SBI-0637142与组蛋白去乙酰化酶抑制剂(panobinostat)结合，发现病毒在没有触发免疫激活的情况下重新觉醒的迹象。

“我们预计会看到协同作用，因为药物是平行作用的。我们没有预料到的是我们能够逆转患者样本中的潜伏期的激活水平和功效，”Chanda说。

他们在用lcl161(一种Smac模拟物，已经在治疗癌症的1期和2期试验中)和panobinostat联合治疗的患者细胞中看到了类似的结果。昌达说:“这是对艾滋病毒的组合拳。”他补充说，最终，治愈艾滋病毒可能需要一种混合药物。

科学家们希望与一家制药公司合作，开发这些分子，用于艾滋病毒潜伏期的临床模型评估，然后如果它们符合安全和有效性标准，就将它们用于人体测试。