通过调节钙信号传导阻断埃博拉病毒萌芽

埃博拉病毒的反应很快。感染的过程，从暴露到康复，或死亡，可能只需要两个星期。这可能没有足够的时间让免疫系统产生有效的反应。

因此，一些反病毒疗法的目标是购买更多并给予免疫系统一条腿病毒。由Bruce Freedman和Ronald Harty领导的新的研究在宾夕法尼亚州兽医大学兽医学院的病理学系中，通过减少病毒退出宿主和传播的能力来实现这种方法。他们的作品表明，阻断钙信号传导途径不仅可以抑制埃博拉病毒，而且抑制马尔堡，兰斯达和君主病毒，所有致命感染的来源。

这项工作铺设了设计潜在的广谱药物，该药物可以作为许多严重病毒感染的治疗。

“我们的作品旨在致力于病毒，使免疫系统有时间回应，”Freedman说。

“我们也可以想象这种类型的药物将是鸡尾酒疗法的一部分，如用于艾滋病毒的那些，在其生命周期的不同阶段瘫痪病毒，”Harty呼应。

该研究发表在该杂志上PLOS病原体。自由人和Harty与福克斯蔡斯化学多样性中心和美国陆军医学研究所的研究院合作。bob88体育平台登录

由于病毒必须劫持宿主细胞蛋白来完成他们的生命周期和繁殖，因此宾夕法尼亚兽医科学家们专注于培养干扰病毒蛋白质和机制的药物。

他们使用非传染性病毒样颗粒或VLP进行了初步实验，其生产由病毒矩阵蛋白策划，其中芽细胞以类似的方式与传染性病毒。这允许观察宿主病毒相互作用而不使用危险的实时病毒。

钙信号传导是许多细胞过程的关键调节因子，这些作者的早期研究表明，这些和其他病毒需要钙。研究人员通过检查在细胞中产生VLP时如何应对细胞钙含量。他们发现病毒基质蛋白在钙水平中引发了显着的上升，这是在研究人员引入将钙通道的突变形式介绍称为ORAI1进入宿主细胞的基因的突变版本。

接下来，他们直接观察了正常培养细胞或ORAI1突变细胞中VLP的产生情况。ORAI1突变体细胞中埃博拉、马尔堡、拉沙和Junin VLPs的产量均显著降低，降低了100倍，这表明出血热病毒萌芽依赖于orai1依赖钙信号传导。

进一步的研究将另一种蛋白质与奥莱1，称为Stim1的另一个蛋白质涉及，也需要形成VLP。抑制培养细胞中STIM1的表达导致VLP生产下降。

看他们是否可以药理学上阻止VLP生产正常细胞宾夕法尼亚大学的研究人员使用了三种不同的ORAI1抑制剂。每一种都显著抑制了埃博拉和马尔堡VLPs的产生。

在奥拉莱1在VLP萌芽中越来越令人信心，研究进入了下一级别，使用了USAMRIID的BSL 4实验室的活性传染性病毒，这需要最高水平的生物。在那里，研究人员进行了类似于VLP测定的实验。

首先，他们使用了遗传测试，用埃博拉，马尔堡，君纳或兰萨病毒感染正常或突变体orai1细胞。他们发现，与正常细胞相比，病毒在orai1突变细胞中差异显着较低。

然后，他们使用了早些时候测试过的ORAI1抑制剂之一，看看它是否能减少病毒在培养细胞中的传播，并发现它以剂量依赖的方式降低了感染率。

最后，他们证实了ORAI1抑制阻断了病毒离开细胞的能力，而不是让病毒依附于它宿主细胞并且无法传播。

“我们在每一个病毒中看到了这一点，因此似乎对来自细胞的病毒萌芽的晚期钙似乎是钙的常见要求，”Freedman说。

“这种方法的一个令人兴奋的方面之一”，“哈迪说，”它是提供我们对我们感兴趣的出血热病毒萌芽的广谱抑制的能力，以及使用类似机制的芽的其他病毒。“

作者还注意到，由于病毒逃逸所需的宿主机制是许多相关病毒的常见，因此它不太可能病毒将开发逃避此块的策略，而不是仅针对靶向病毒功能的策略。

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