来自分子案例研究:NOTCH抑制剂异常应答者的基因组学
正常的t细胞发育需要Notch信号,但过度活跃会导致癌症。抑制Notch的药物,如γ -分泌酶抑制剂(GSIs),目前正在不同类型的癌症中进行测试,但尚未报告临床缓解。在一篇发表于冷泉港分子案例研究,研究人员描述了一名急性淋巴细胞白血病(ALL)患者,GSI治疗后完全缓解,这表明GSI可能对ALL和其他癌症具有治疗前景。
该患者是一名53岁的男性,诊断为早期t细胞前体白血病(ETP-ALL),对前几轮化疗无反应。复发时,他接受了达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber Cancer Institute)的医生的治疗,并参加了Notch抑制剂BMS-906024的临床试验。他开始表现出立即的改善,经过三个周期的治疗接受了血液干细胞移植,现在已经19个月没有癌症了。
为了确定他异常反应的遗传基础,丹娜-法伯癌症研究所、斯坦福大学、布里格姆妇女医院和其他地方的研究人员对他进行了靶向和全外显子组测序白血病细胞.他们确定了四种驱动癌症进展的潜在突变,包括NOTCH1基因的一种新突变,导致信号过度活跃。这种突变的基因拷贝也复制在癌症基因组,导致表达升高。在GSI治疗后,NOTCH1突变以及其他两个突变在缓解骨髓中不存在。
此外,作者培养了患者的白血病细胞,以确定GSI治疗的分子反应。GSI处理的细胞突变NOTCH1蛋白水平大大降低。RNA-seq分析表明Notch靶基因对该处理敏感。然而,有趣的是,一个常见的致癌基因MYC对GSI不敏感。表观遗传学分析确定,在白血病细胞中驱动MYC表达的增强子不是notch依赖的,而是brd4依赖的,这表明对MYC表达肿瘤有另一种可能的治疗选择。
更多信息:冷泉港分子案例研究,分子casestudies.cshlp.org…ent/1/1/a000539.full