研究小组描述了与一种失明形式相关的基因突变

色盲是一种罕见的遗传性视力障碍，它会影响眼睛的视锥细胞，导致白天视力、清晰度和颜色感知方面的问题。这种病通常发生在生命的早期，目前还没有治愈的方法。

然而，开发治疗方法最有希望的途径之一是通过基因治疗而要创造出这些疗法，就需要动物疾病模型来密切复制人类的状况。

在一项新的研究中，宾夕法尼亚大学和天普大学的科学家合作发现了两种自然发生的基因突变在狗身上导致色盲。在确定了相关突变后，他们在橡树岭国家实验室的泰坦超级计算机和德克萨斯高级计算中心的Stampede超级计算机上使用结构建模和分子动力学来模拟突变如何影响产生的蛋白质，表明突变破坏了光信号转导所必需的分子通道的稳定。

这些发现为这种形式的失明的分子原因提供了新的见解，也为在狗和人身上进行治愈性基因治疗色盲的临床前评估提供了新的机会。

该研究的资深作者、宾夕法尼亚大学兽医学院的高级研究员Karina Guziewicz说:“我们在狗身上、体外和硅试管中的工作向我们展示了这些突变在破坏这些关键通道功能方面的后果。”“我们所发现的一切都表明，基因疗法将是治疗这种疾病的最佳方法，我们期待着迈出下一步。”

这项研究发表在该杂志上《公共科学图书馆•综合》由宾夕法尼亚大学兽医学院的Emily V. Dutrow和坦普尔大学的Naoto Tanaka共同撰写。宾夕法尼亚大学兽医学院的其他合著者包括Gustavo D. Aguirre、Keiko Miyadera、Shelby L. Reinstein、William R. Crumley和margaret L. Casal。邓波儿的团队都来自科技学院，成员包括露西·德勒莫特、克里斯托弗·m·麦克德梅耶、迈克尔·l·克莱因和杰奎琳·c·田中。英国兽医视觉的Christopher J. Dixon也做出了贡献。

这项研究从一只被带到宾夕法尼亚兽医瑞安医院的德国牧羊犬开始。业主们担心它的愿景。

“这只狗表现出典型的锥体视觉丧失;它在白天看不清楚，但在昏暗的光线条件下没有问题，”宾夕法尼亚兽医学院医学遗传学和眼科教授阿吉雷说。

宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员想要确定基因原因，但这只狗没有“通常的嫌疑人”，也就是已知的导致狗色盲的基因突变。为了找到新的突变，科学家们研究了在光转导(光信号通过眼睛传递到大脑的过程)中起作用的五个关键基因。

他们在CNGA3基因上找到了他们要寻找的东西，该基因编码一个环核苷酸通道，在视觉信号转导中起着关键作用。这种变化是一种“错义”突变，这意味着这种突变导致了不同氨基酸的产生。与此同时，他们从同事迪克森那里听说，他曾检查过有类似症状的拉布拉多寻回犬。当宾夕法尼亚大学的研究小组进行同样的基因分析时，他们在发现牧羊人突变的同一基因的同一部分上发现了不同的突变。这两种突变以前都没有在狗身上发现过。

“下一步是进一步研究这些特殊突变的后果，”Guziewicz说。

该小组拥有使用泰坦和踩踏超级计算机的优势，它们可以模拟蛋白质的原子结构模型，从而阐明蛋白质可能的功能。这项工作揭示了这两种突变都破坏了通道的功能，使其不稳定。

坦普尔大学计算分子科学研究所的研究助理教授MacDermaid说:“计算方法允许我们建模，精确到原子水平，蛋白质序列的微小变化如何对信号传导产生重大影响。”“然后我们可以利用这些见解来帮助我们理解和完善我们的实验和临床工作。”

坦普尔大学的研究人员重新创造了这些突变的通道，并表明其中一种导致通道功能的丧失。进一步的体外实验表明，第二次突变导致通道在细胞内不恰当地路由。

宾夕法尼亚大学兽医学院的研究人员已经成功地用基因疗法治疗了狗的各种形式的失明，为治疗人类失明奠定了基础。在人类色盲中，已经在CNGA3基因中发现了近100种不同的突变，包括本研究中在德国牧羊犬中发现的完全相同的突变。

因此，该结果为设计基因治疗结构奠定了基础，可以用相同的方法针对这种形式的失明。

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