治疗可恢复脊髓性肌萎缩动物模型的部分功能

在涉及几代新小鼠模型开发的工作中，杰克逊实验室(JAX)的研究人员测试了一种治疗性干预脊髓性肌肉萎缩(SMA)的方法，该方法恢复了由于一个基因(SMN1)突变而失去的一些功能，并放大了保护基因(SMN2)的水平。

此外，与目前的干预措施不同，该疗法似乎在SMA症状已经出现后才起作用，可能不需要直接给药到中枢神经系统。

SMA是一种神经退行性疾病，由突变引起的生存运动神经元(SMN) 1基因功能丧失引起。SMN1，顾名思义，对正常的运动神经元功能和维护至关重要。由于人类中存在一种同源基因SMN2, SMA患者有不同程度的严重程度。SMN2提供了一些保护，因为它产生的少量蛋白质与SMN1功能相似。因此，SMA疾病的预后取决于存在多少个SMN2拷贝。两个或更少的SMN2副本导致发病较早，疾病更严重，而三个或更多的副本提供了足够的功能，导致发病较晚，形式较轻的SMA。

SMA已被证明很难在小鼠身上建立模型。目前表达少量SMN蛋白的小鼠模型死得很早，大约两周大。然而，增加少量的这种蛋白质水平使小鼠几乎恢复正常。这使得治疗测试非常困难，并且不能模拟与不太严重的疾病类型相关的症状或过程。

由JAX罕见和Orpan疾病中心主任Cat Lutz博士领导的研究小组正在努力提高小鼠SMA模型的能力。10月12日发表于美国国家科学院院刊他们的第一步是对小鼠模型进行基因工程，使其增加人类SMN2的拷贝数。通过这项工作，他们能够开发出一种具有非常轻微的神经肌肉缺陷的小鼠模型，其寿命接近正常寿命，并且几乎没有运动神经元去神经。所以还需要一个更好的模型。

研究人员开发了一个由SMN1、人类SMN2和第三个等位基因(称为C等位基因)组成的模型，该等位基因将小鼠SMN的部分基因和人类SMN2的部分基因结合在一起。这种组合产生了一种与重度突变体(约100天)结合sma样神经肌肉疾病表型的小鼠相比具有相对较长的寿命。

这个新模型被称为“Burgheron”，以纪念那些使整合等位基因可用的研究人员，它允许Lutz和她的同事测试电流治疗干预它可以恢复SMN水平，对严重的模型有显著的影响。这种疗法被称为反义寡核苷酸，可以恢复Burgheron的SMN水平模型甚至在症状开始后25天注射也会增加寿命恢复了肌肉的运动单元功能。

“迄今为止，我们所拥有的大多数临床前数据来自I型动物模型，这表明早期干预治疗SMA是必要的，”Lutz说。“然而，我们真的没有好的临床前数据来支持这是否也适用于II/III型患者，这些患者代表了大多数SMA患者。我们的数据表明，在小鼠处于疾病状态时进行对症后治疗，具有临床相关的治疗益处。”

涉及反义寡核苷酸治疗的人体试验直接进入中枢神经系统(CNS)。周边应用小鼠模型在这里有好处，甚至在神经肌肉连接处，提出了人类可能有什么替代传递机制的问题。

“益处可能不仅仅局限于中枢神经系统，”卢茨说，“这开辟了一个全新的潜在化合物类别，并为联合疗法提供了可能性。”我们还需要对人类进行进一步的研究，但非中枢神经系统分娩的前景对患者具有重大的潜在益处。”