二零一五年十月六日

肝素引起的血液病的治疗揭示抗体复合物的结构

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的一项新研究表明，通过阐明其根源的蛋白质复合物结构，一种潜在的治疗严重凝血疾病的方法可能是可行的，这种疾病可能会袭击接受肝素治疗或预防血栓的患者。该团队的工作发表在自然通讯他证实，一种破坏复合物的抗体可能具有治疗潜力。每年大约有1200万患者使用肝素治疗血栓或防止血栓形成，例如在体外循环手术期间。

Mark Greene, MD，博士，John W. Eckman医学科学教授的实验室，包括郑才博士，高级研究员，以及Douglas Cines, MD，凝固实验室主任，病理学和检验医学教授的实验室，解决了这个问题晶体结构致病免疫复合体，并阐明了另一种潜在治疗性抗体破坏这一结构的结构基础。

HIT(肝素诱导血小板减少症)是一种自身免疫性血液疾病，由这些成分之间形成的复合物引起:血小板因子4 (PF4)，当血小板被激活时释放;肝素钠;以及PF4抗体。

在接受某种肝素治疗至少5天的患者中，有多达1%的人会患上HIT。这些患者产生与肝素- pf4复合物结合的抗体。这些抗体反过来促使血小板形成团块。这些聚集物和其他细胞一起导致血凝块形成，导致血小板整体减少。

大约一半的HIT患者还会出现动脉或静脉凝血，这种情况经常复发，可能致命或需要截肢。目前采用强而不可逆的抗凝治疗降低了复发的风险，但肢体丧失和死亡的风险仍然很高，治疗导致出血的风险也相当大。HIT难以明确诊断，导致许多患者不必要地接受这种高风险治疗。这一治疗难题促使人们寻求治疗HIT的新方法。

解构到建构

研究小组通过详细描述HIT根源的抗原-抗体复合物成分的结构开始了他们的研究。首先，他们在肝素分子的关键部分存在的情况下解决了PF4的晶体结构。在血液中，PF4分子可以单独作为单体存在，双重作为二聚体存在，也可以作为四聚体的四部分复合物存在，四聚体有一个“开放”端和一个“封闭”端。

他们的新晶体结构表明，肝素结合到PF4四聚物的“封闭”端，从而稳定了四聚物。接下来，他们用一种叫做KKO的致病抗体解决了PF4复合物的晶体结构。KKO由杜克大学的Gowthami Arepally与费城儿童医院的Mortimer Poncz和Lubica Raouva共同开发，在小鼠模型中引起一种类似hit的疾病。

这种晶体结构表明，KKO结合在稳定的四聚物的“开放”端，与四聚物中的四个单体中的三个接触。这有助于解释的需求肝素钠作为综合体的骨干。这一发现为正常宿主蛋白质(在本例中为PF4)如何转化为宿主免疫系统的靶标，从而导致自身免疫疾病的发展提供了新的见解。