一种目标神经母细胞瘤的致命弱点
澳大利亚科学家已经识别出一个关键分子“反馈回路”,帮助启动和驱动神经母细胞瘤,神经系统癌症儿童在胚胎神经细胞触发。
这个反馈回路大大加速癌症发展。幸运的是,该研究小组已经发现了一种实验性药物,目前临床试验成人癌症,有可能中断循环和阻止肿瘤的进展。
作者还显示,在实验室模型的神经母细胞瘤的药物可以阻止一开始胚胎性癌,铺平了道路,在未来可能的预防战略。
神经母细胞瘤是最常见的固体肿瘤早期的童年,和通常是诊断疾病是先进的。一半左右的儿童神经母细胞瘤恶性肿瘤,只有不到一半的患者生存,即使强化治疗。一个潜在的新药在地平线上确实是非常好的消息。
这项新研究,从儿童癌症研究所,发现药物-被称为CBL0137与传统能损伤dna的化疗药物结合使用比药物更有效。这是因为CBL0137创造了一种合成致命的状态,阻止肿瘤细胞修复DNA损伤诱导化疗,所以确保细胞死亡。
这些重要的发现发表在国际知名杂志上科学转化医学。
教授米歇尔·哈伯是和格伦·马歇尔,各自的实验治疗学和分子致癌作用的领导人在儿童癌症研究所实验室,从事这项研究的两个不同方面。
丹尼尔·卡特博士和教授格伦·马歇尔关注背后的遗传和分子机制反馈回路,及其由CBL0137中断。
的反馈回路涉及MYCN基因——已知神经母细胞瘤的关键驱动因素和分子被称为事实,DNA改良剂,CBL0137的目标。
马歇尔实验证明在神经母细胞瘤细胞这一事实不仅上调MYCN基因的表达,但它也延长的生命MYCN蛋白质(MYCN基因的产物)。他们发现MYCN执导神经母细胞瘤细胞产生更多的事实,进而迫使MYCN水平越来越高,从而推动了癌症。
教授米歇尔·哈伯默里诺里斯,大卫·齐格勒和杰恩·默里博士专注于CBL0137的治疗潜力,作为一个代理,结合其他药物。
告诉我们,“我们实验室测试CBL0137可能是非常有效的反对最为积极的神经母细胞瘤,实际上最激进的形式的其他儿童癌症,这非常令人兴奋,”哈伯教授说,儿童癌症研究所执行主任和头部的实验治疗计划。
“但是特别令人兴奋的是,与其他化疗药物相比,CBL0137不破坏DNA, DNA损伤,负责许多令人不愉快的和严重的副作用,常常影响孩子后治愈的癌症。
“1期临床试验的药物目前对于成年人来说,这意味着安全的剂量水平测试。一旦成人试验完成,第一阶段试验对儿童难治性或复发神经母细胞瘤,以及其他积极的儿童癌症,在美国和澳大利亚将打开。”
格伦•马歇尔教授儿童癌症中心主任悉尼儿童医院,Randwick转化研究主管和儿童癌症研究所,股票哈伯教授的兴奋。
“我们表明,高MYCN蛋白水平的维护是一个关键问题MYCN驱动癌症。神经母细胞瘤细胞通常有超过100册的MYCN基因——所以它们产生大量的MYCN蛋白质,”马歇尔教授说。
“然而,除了非常高水平的MYCN蛋白质,癌症细胞有工具以防止蛋白质分解。对我说“这是一个很好的治疗目标——一定是癌症的致命弱点。”
胚胎,MYCN帮助指导交感神经系统的正常发育指挥原始神经细胞的分裂和迁移。在这个过程中,MYCN是关闭和多余的细胞死亡。神经母细胞瘤发生当MYCN基因不关掉,出生后一些细胞继续分裂和增殖。
CBL0137有效地预防神经母细胞瘤,它会给所有的孩子在出生时。
“如果预防比幻想更,这药是完全安全的。你会给它一次或两次新生,你给维生素K,杀死多余的一种方式细胞应该死在出生之前,“马歇尔教授说。
这个项目的下一阶段将儿童CBL0137的临床试验主要儿童癌症中心在美国和在悉尼儿童医院,Randwick,通过美国儿童肿瘤协会(齿轮),世界上最大的儿童癌症研究小组。这是第一次,这类齿轮试验将提供给澳大利亚孩子们。
临床试验在这两个国家将由博士大卫•齐格勒儿童癌症研究所高级研究员和临床试验负责人孩子癌症中心,悉尼儿童医院(Randwick)。
更多信息:“MYC的治疗目标信号在神经母细胞瘤抑制组蛋白伴侣的事实,“湄卡特et al。stm.sciencemag.org/lookup/doi/…scitranslmed.aab1803