个性化的癌症疗法可能会对抗靶向治疗药物的耐药性

针对驱动肿瘤生长的基因突变的药物的使用已经彻底改变了几种严重癌症的治疗方式，但在几乎每一种情况下，肿瘤都对药物的治疗效果产生耐药性，并恢复生长，通常是通过出现新的突变，这刺激了能够克服耐药性突变的更强大药物的开发。12月24日的新英格兰医学杂志麻省总医院(MGH)的医生报告了他们的研究，检查了接受多种不同靶向疗法治疗的肺癌患者的耐药性演变。当对第三种靶向治疗产生耐药性时，新的突变实际上恢复了癌症对用于治疗患者的第一种靶向治疗药物的反应。

该报告的主要作者、MGH癌症中心的Alice Shaw医学博士说:“对于使用第一代抑制剂(如克唑替尼)复发的患者，使用更有效和选择性的下一代抑制剂治疗可能非常有效。”“然而，对下一代抑制剂产生耐药性的癌症通常也对较弱的第一代抑制剂产生耐药性。我们惊讶地发现一种突变可以导致这两种情况电阻到更新的下一代抑制剂，并对旧的第一代抑制剂重新增敏。”

如NEJM文章所述，患者是一名52岁的非小细胞转移性女性肺癌由涉及ALK基因的染色体重排驱动，首先用克唑替尼治疗，然后用第二种ALK抑制剂ceritinib治疗，然后是最新的下一代ALK抑制剂lorlatinib。在临床前研究中显示，lorlatinib对ALK基因中所有已知的耐药突变都有效，该患者的肿瘤负担降低了9个月。但随后，她的肝转移又开始生长，导致她濒临肝衰竭和死亡的边缘。基于对耐药肝病变突变的分子分析，患者被换回克唑替尼。在几周内，患者的病情有了显著改善，肝功能恢复正常。她对克唑替尼的反应持续了约6个月。

在她的疾病过程中，患者进行了多次活组织检查，以了解为什么会产生耐药性。在她对克唑替尼复发后，研究人员发现了第一个耐药性突变，这也使她对塞瑞替尼产生了耐药性。虽然lorlatinib能够抑制这种突变，但最终出现了第二种耐药突变。尽管这种突变对洛拉替尼和其他下一代ALK抑制剂产生了高水平的耐药性，但它出人意料地恢复了对克唑替尼的敏感性，实际上使患者的癌症对克唑替尼(一种效力较弱、选择性较差的ALK抑制剂)更敏感。

“这些结果强调了对接受靶向治疗的复发患者进行重复活检的重要性，”哈佛医学院医学副教授肖说。“这些活检的分子分析可以揭示新的耐药机制。在某些情况下，这些信息可以帮助我们选择下一个最有可能有效的治疗方法。”

对于ALK阳性肺癌，已经开发了多种结构不同的抑制剂，它们都针对相同的ALK癌基因。通常这些药物可以依次使用，一种接着一种。Shaw指出，这个病例表明，ALK抑制剂的确切序列可能最好由潜在的耐药机制决定。这也提高了组合不同ALK的可能性抑制剂以阻断耐药突变的发展，延长缓解的持续时间。她补充说，需要对靶向治疗的不同组合进行临床研究。

---

---