研究发现糖尿病药物二甲双胍如何抑制胰腺癌的进展
马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员可能已经发现了糖尿病药物二甲双胍抑制胰腺癌进展能力背后的一种新的机制。在他们发表在开放获取期刊上的报告中《公共科学图书馆•综合》在美国，研究小组描述了他们发现二甲双胍可以减少最常见的胰腺癌的炎症和纤维化特征。他们在细胞和动物模型以及患者肿瘤样本中的发现也表明，这种有益作用可能在超重和肥胖患者中最为普遍。
“我们发现，二甲双胍减轻粘连增生-密集结缔组织和肿瘤相关免疫细胞的积累，是胰腺癌的一个标志-通过抑制激活产生的胰腺星状细胞细胞外基质通过重新编程免疫细胞来减少炎症，”MGH放射肿瘤科斯蒂尔肿瘤生物学实验室的医学博士Dai Fukumura说，他是该研究的共同高级作者。“我们还发现，这些影响只出现在超重或肥胖患者的肿瘤中，这些人的肿瘤纤维化程度似乎有所增加。”
这项研究的重点是胰导管腺癌胰腺癌是最常见的一种胰腺癌，美国每年有近4万人死于胰腺癌。一半被诊断患有这种类型胰腺癌的人超重或肥胖，高达80%的人患有2型糖尿病或胰岛素抵抗。糖尿病患者服用二甲双胍(一种常用的治疗2型糖尿病的非专利药物)，已知可以降低患胰腺癌的风险;在那些患肿瘤的患者中，服用这种药物的人可能会降低死亡风险。但在本研究之前，二甲双胍对胰腺癌的作用机制尚不清楚，也没有报道对二甲双胍反应的潜在生物标志物。
研究人员首先发现，在超重或肥胖的肿瘤样本中，透明质酸(细胞外基质的一种成分)的水平降低了30%肥胖病人服用二甲双胍治疗糖尿病的人数比不服用二甲双胍的人数多。在肥胖动物模型中胰腺癌，接受二甲双胍治疗的患者透明质酸和胶原蛋白-1表达降低，激活的胰腺星状细胞(PSCs)减少。对培养细胞的研究确定了二甲双胍减少PSCs产生透明质酸和胶原蛋白-1的信号通路，并阻止肿瘤相关巨噬细胞的招募，这增加了炎症环境。
在肥胖小鼠模型中，研究人员发现二甲双胍治疗使肿瘤相关巨噬细胞水平降低了60%，并降低了参与重塑肿瘤组织细胞外基质的基因的表达。用二甲双胍治疗的动物的肿瘤在细胞特征的转移相关变化(称为上皮到间充质转化(EMT))和总体转移水平上也有降低。二甲双胍的这些肿瘤相关影响似乎与药物对葡萄糖代谢和体重代谢途径的影响无关。
斯蒂尔实验室主任、联合资深作者Rakesh K. Jain博士说:“目前正在进行近200项临床试验，研究二甲双胍对糖尿病和非糖尿病患者肿瘤的影响。”“了解二甲双胍对胰腺癌和其他癌症影响背后的机制，可能有助于我们识别生物标志物，如患者体重和肿瘤纤维化增加，可以确定二甲双胍治疗对哪些患者最有益。”Fukumura是放射肿瘤学副教授，Jain是哈佛医学院肿瘤生物学库克教授。今年晚些时候，Jain将成为2016年国家科学奖章的九名获得者之一。
