研究人员进一步阐明了治疗囊性纤维化的途径

众所周知，患有囊性纤维化(CF)的人有两个有缺陷的CFTR基因拷贝，但关于气道疾病的某些症状是由突变引起的，还是遗传缺陷先行，但并不直接导致患者面临的一些最严重症状的问题仍在争论中。

北卡罗来纳大学马西科肺研究所/囊性纤维化研究中心的医学副教授Carla Ribeiro博士和她的同事属于后一阵营。这个小组的一篇论文发表在美国重症医学杂志这项研究提出了新的治疗目标，并进一步支持了炎症是一种与CFTR基因突变无关的获得性反应的观点。

Ribeiro说:“通过研究肺泡巨噬细胞，它为我们的气道提供了抵抗病原体的关键防御，我们能够更全面地了解CF症状的全图，并继续为患者提供靶向治疗。”

肺泡巨噬细胞是人体的第一道防线，在健康人群中，这些细胞可以将吸入的病原体从气道中冲洗出来。但是，由于CF患者气道脱水导致粘液阻塞和持续的细菌感染，巨噬细胞对这些病原体的反应增强导致“雪球效应”，导致高度炎症、粘液过量产生和慢性感染。

Ribeiro及其同事Bob Lubamba博士、研究专家Lisa Jones、Wanda O'Neal博士和Richard Boucher医学博士表明，CF肺泡巨噬细胞是CF气道炎症的关键因素，这些细胞中过量的XBP-1蛋白介导了它们的炎症作用。里贝罗说，在过去的几年里，她的大部分工作都集中在试图了解这种蛋白质在CF气道疾病中的作用上。

为了进行研究，他们从人CF肺和健康肺中采集肺泡巨噬细胞，发现CF肺泡巨噬细胞表现出增加的基底炎症反应与健康巨噬细胞相比。当受到CF气道中存在的因子刺激时，两组巨噬细胞均有反应，但CF巨噬细胞的炎症反应更大。并且，在两组细胞中，炎症反应与XBP-1的激活相结合，但CF巨噬细胞的激活更大。

然后，他们在正常巨噬细胞中过度表达活化的XBP-1蛋白，并复制CF巨噬细胞中发现的超炎症表型。相比之下，降低XBP-1水平会减弱炎症反应。这些发现使研究人员推测XBP-1通路与CF肺泡巨噬细胞的高炎症反应有关。由于CFTR功能的抑制不会在健康肺部巨噬细胞中引起cf样反应，因此研究表明，这种特殊的免疫反应不是直接由CFTR突变引起的，而是后天获得的。

“我们的研究表明，肺泡巨噬细胞在CF气道炎症的发病机制中起着关键作用，”Ribeiro说。而XBP-1的激活介导了炎症因子的分泌肺泡巨噬细胞。这一切都有助于更有力地说明为什么这种途径可能是治疗的重要目标。”

Ribeiro补充说，这项工作可能对CF以外的气道疾病有影响，包括COPD和哮喘。

在与文章一起发表的社论中，预测了潜在的治疗效果:

“针对XBP-1或其他与维持CF肺促炎表型相关的分子进行干预，结合抗菌剂和CFTR调节剂，可能会改善感染和炎症的解决方案。”