老鼠和人(还有猪)的囊性纤维化之谜被解开了

爱荷华大学的一项新研究回答了一个困扰了囊性纤维化(CF)研究人员近25年的问题:为什么带有CF基因突变的小鼠不会患上影响大多数CF患者的危及生命的肺部疾病?

该杂志于1月29日发表科学医学博士迈克尔·威尔士(Michael Welsh)领导的这项研究为这个长期存在的科学难题提供了答案，并通过这样做确定了一个质子泵这可能是新的CF疗法的靶点。

“自从1992年第一只CF小鼠被报道以来，我已经被问了数百次，‘为什么CF小鼠没有呼吸宿主防御缺陷并发展成肺部感染?’”威尔士说，他是内科学、分子生理学和生物物理学的UI教授，霍华德休斯医学研究所研究员，帕帕约翰生物医学研究所所长。

在回答这个问题时，该研究的第一作者、UI卡弗医学院医学家培训项目的学生Viral Shah将注意力集中在覆盖气道的薄层液体上，即气管和支气管通道。沙阿和他的同事们专门研究了这种液体的酸度。在早期使用CF猪的UI研究中揭示了酸度的重要性。这项研究表明，CF猪具有异常酸性的气道液体，酸性的增加损害了气道抵抗感染的能力。

沙阿解释说，正常情况下，两个相反的过程控制着气道的酸度。的囊性纤维化跨膜电导调节(CFTR)通道分泌碳酸氢盐，一种碱。这一过程会被质子(一种酸)的分泌所抵消。这种平衡紧密地控制着气道中液体的酸度。

在患有CF的人、猪和小鼠中，CFTR通道丢失，阻止碳酸氢盐流入气道。当这种情况发生在人和猪身上时，气道液体变得更酸，降低了对抗感染的能力。但在小鼠体内，气道液体不会变得更酸，也不容易感染。这让科学家们想知道，是什么物质在人和猪的呼吸道中分泌酸，而在老鼠体内却没有。他们发现一个叫做ATP12A的质子泵起了作用。

沙阿和他的同事通过比较人类、猪和老鼠的气道组织得出了这一发现。科学家们表明，阻断患有CF的猪和人类气道组织中的ATP12A可以降低气道液体的酸性，恢复气道对感染的防御能力。相反，将ATP12A质子泵放入CF小鼠的气道中会增加液体的酸性，并使CF小鼠易于细菌感染。

Shah说:“这一发现有助于我们了解CF患者肺部疾病的原因，也可能将ATP12A确定为新的治疗靶点。”“我们想知道在CF患者中阻断ATP12A是否可以阻止纤维化的进展肺部疾病．"

Shah补充说，靶向ATP12A可能对所有形式的CF都有帮助，无论患者CFTR突变如何，因为ATP12A独立于CFTR。

CF猪模型是由威尔士和他在伊利诺伊大学的研究团队以及密苏里大学的同事于2008年开发的。CF猪密切模仿人类CF疾病，包括CF小鼠所缺失的肺部问题，并已被证明在促进对CF肺部问题的理解方面非常有用。