发现一种神经退行性疾病的分子机制

来自伯尔尼的科学家发现了一种导致小脑浦肯野细胞变性的机制，这种神经退行性疾病称为脊髓小脑共济失调1型。他们的研究结果为小脑相关退行性疾病的未来治疗开辟了新的途径。

大脑中控制肌肉协调的区域(小脑)神经元的损伤、退化或丢失，导致共济失调。症状包括丧失肌肉运动的自主协调能力、步态异常、失去平衡和言语障碍。小脑性共济失调是一种进行性退行性疾病，在成人中偶尔发生或可遗传自父母。不幸的是，绝大多数小脑性共济失调病例是散发性的，其发病机制仍不清楚，这最终阻碍了治疗的发展，影响了患者的生活质量。

但是，散发性小脑共济失调和遗传性小脑共济失调都表现出共同的病理生理特征，如小脑主要神经元的特异性变性;浦肯野细胞。因此，来自伯尔尼大学细胞生物学研究所的Smita Saxena团队开始了解脊柱小脑性共济失调1型(SCA1)浦肯野细胞发生共济失调和退变的潜在机制，这是一种罕见的、无法治愈的、可在小鼠中建模的遗传性神经退行性疾病。

与第一作者Céline Ruegsegger一起，对浦肯野细胞进行了基于蛋白质的筛选，以确定在共济失调出现时这些神经元中发生的变化。研究小组发现了突触功能蛋白的广泛变化，并确定了一种主要存在于浦肯野细胞突触中的突触蛋白Homer-3被减少。此外，他们发现Homer-3的减少与一个重要信号通路的改变有关;mTORC1。该信号通路负责调节突触蛋白如Homer-3的表达。Saxena和她的团队在SCA1小鼠的小脑中发现了一种细胞机制，该机制专门针对浦肯野细胞的退化，这一发现为未来的治疗靶点提供了一个很有前途的目标。这项研究发表在科学杂志上神经元。

研究小组研究了为什么mTORC1信号在小脑浦肯野细胞中发生改变，而在大脑的其他区域没有改变。通过测量浦肯野细胞的激活状态，他们发现mTORC1信号的受损是由于浦肯野细胞相关神经元回路的缺陷，主要涉及攀爬纤维。“在这种情况下，识别在确定浦肯野病细胞病理改变中起重要作用的电路相关改变，对于理解疾病机制如何工作和针对已定义神经元中的脆弱成分非常重要;在这种情况下是浦肯野细胞”，Saxena说。

恢复Homer-3表达可以改善症状，延缓病理

在发现Homer-3在病程早期减少后，Céline Ruegsegger和Saxena试图确定其在疾病发展中的因果作用。通过使用基因治疗方法，他们在SCA1小鼠的浦肯野细胞中重新引入Homer-3的表达。这减缓了共济失调的发展，改善了与运动协调和平衡丧失相关的症状，并恢复了浦肯野细胞功能。

Saxena说:“有趣的是，一段时间以来，人们已经知道发育过程中小脑中mTORC1信号的改变与自闭症行为和智力障碍有关。”“在我们的研究中，新的发现是类似的信号通路也可以参与成人小脑相关的退行性疾病，如SCA1。这是在理解发育和退行性疾病的过程中向前迈出的重要一步，并确定了一种潜在的新的疾病治疗目标为了未来。”