科学家发现蛋白质相互作用定义了一种侵袭性脑瘤亚型

德国圣裘德儿童研究医院和Würzburg大学的科学家们发现了一种蛋白质相互作用，这是一种侵袭性成神经管细胞瘤亚型的标志，可能提供一种新的治疗策略。这项研究发表在今天的科学杂志上癌症细胞．

这些结果还回答了一个困扰研究人员的问题:为什么通常被认为是可互换的Myc和MycN蛋白在发育中的神经元中过表达时，会导致两种不同的成神经管细胞瘤亚型。亚型-组3和超音hedgehog基因(SHH) -是构成髓母细胞瘤的四种亚型之一，髓母细胞瘤是儿童大脑最常见的恶性肿瘤肿瘤．

通过对转基因小鼠的研究，研究人员发现Miz1蛋白在确定肿瘤身份方面起着关键作用。研究人员证明，这是因为Miz1与Myc有效结合，而与MycN无效。由此产生的Myc-Miz1复合物与DNA结合，改变基因表达，以驱动3组髓母细胞瘤的生长和扩散，而不是SHH或其他亚型。

St. Jude肿瘤细胞生物学系成员Martine Roussel博士说:“这项研究不仅证明了Myc-Miz1相互作用是3组成神经管细胞瘤发展所必需的，而且还表明抑制这种相互作用极大地降低了肿瘤的侵袭性。”她和Würzburg大学的Martin Eilers博士是共同通讯作者。

Roussel说:“研究结果表明，使用小分子靶向Miz1并抑制与Myc的结合，有可能抑制第三组肿瘤的扩散。”在圣裘德，药物研发工作已经开始。

组3亚型约占成神经管细胞瘤病例的25%，通常发生在婴幼儿。第3组患者约有一半的患者在诊断后5年仍存活，这使得第3组患者成为预后最差的亚型。相比之下，约75%的SHH成神经管细胞瘤患者成为长期幸存者。SHH亚型以SHH信号通路命名，该通路在肿瘤细胞中异常激活。大约30%的髓母细胞瘤患者，通常是3岁以下的儿童和成人，都有SHH亚型。

Roussel等人先前的研究表明，在发育中的大脑细胞(称为颗粒神经元祖细胞)中过表达Myc会诱导3组肿瘤，而在颗粒神经元祖细胞中过表达MycN会导致SHH亚型。这一发现令人困惑，因为Myc和MycN属于同一家族的蛋白质，并在多种细胞过程中发挥重要作用，包括生长、分化、死亡和死亡肿瘤形成．

这项研究有助于解释其中的原因。研究人员表明，Myc/Miz1复合物通过抑制SHH途径中的基因表达来驱动3组肿瘤。受影响的基因编码转录因子，如Atoh1和Foxg1，这些转录因子与神经元的正常发育、分化和存活有关。这种抑制有助于第三组肿瘤细胞在分裂和增殖能力上更像干细胞。

Myc/Miz1复合物阻断了负责组装被称为初级纤毛的天线状突起的基因的表达，这种触角状突起在细胞通信中起着关键作用。小鼠和人类的第3组肿瘤缺乏原发性纤毛，但SHH肿瘤没有。

当研究人员在基因工程小鼠中突变Myc以抑制与Miz1的结合时，患脑瘤的小鼠减少了，肿瘤形成的时间也变长了。由此产生的肿瘤也显示出受Myc/Miz1复合物抑制的基因表达增加，这表明该复合物是糖尿病的标志集团3亚型。

与此同时，尽管MycN/Miz1形成的复合物比Myc/Miz1弱，但研究人员发现MycN/Miz1在SHH肿瘤的发展中发挥作用。在基因工程小鼠中，抑制MycN/Miz1结合可以阻止SHH肿瘤的发展。

“Myc和MycN的区别在于它们能够与Miz1形成复合物，这表明蛋白质具有独特的生物学功能，值得进一步探索，”圣裘德博士后BaoHan Vo博士说。她和Würzburg大学的艾尔玛·沃尔夫(Elmar Wolf)是该研究的共同第一作者。