新药目标Rett综合症

哈佛干细胞研究所(HSCI)的研究人员已经发现了一个错误的信号通路,纠正时,小鼠改善Rett综合症的症状,一场毁灭性的神经疾病。这些发现可能导致化合物或药物的发现可能受益的孩子受到疾病的影响,神经生物学家Jeffrey Macklis说马克斯和安妮·维恩生命科学学院的教授干细胞与再生生物学,和大脑科学中心,哈佛大学的工作。

这项研究最近发表在网上自然通讯。已经岸和杰西卡·麦克唐纳最近Macklis实验室的博士后研究人员,都是co-first作者。

Rett综合症是一种相对常见的神经发育障碍,第二个智力障碍最常见的原因在女孩唐氏综合症;它与一个功能失调的基因位于X染色体上。男孩Rett综合症是罕见的,因为男性胎儿携带一个X染色体上的基因突变通常有一先天致命形式的疾病。通常女孩Rett综合症似乎发展相对第一6到18个月的生命,但回归;他们会失去他们的演讲能力和有目的的使用他们的手,退出社交场合,扭动。

奥地利医生但安德烈亚斯在1966年第一次描述了障碍,但直到1999年,和她的实验室科学家Huda Zoghbi贝勒医学院确定突变基因MECP2 Rett综合症的根本原因。MECP2,然而,大量的基因,在整个身体,所以这是一个长期存在的难题为什么女孩和罕见的男孩Rett综合症有非常具体的和可再生的大脑发展的认知障碍。

“我的观点是,MECP2 Rett综合症的突变破坏很多基因及其蛋白产品,我们不会找到一个基因,我们可以修复帮助女孩,但“Macklis说HSCI执行委员会的一员,前程序HSCI神经系统疾病项目负责人艾伦和一个杰出的侦探保罗艾伦家庭基金会。“但如果我们发现中断,不当管制信号通路是drug-able,影响足够的女孩的病理学,我们也许能够使他们大大功能更好的与现有疗法——这可能会让一个真正的差别在他们的生活和他们的家庭生活。”

而不是专注于MECP2基因,Macklis集团专注于神经元他知道是“异常涉及Rett综合症和自闭症谱系障碍,”2004年,Macklis的实验室是第一个描述异常发展这种类型的神经元负责大脑的两个半球之间的信号交流。这些神经元,称为脑半球胼胝体的投射神经元(CPN),有短,欠发达的树突,或“接收天线”老鼠Rett基因突变,患有此病。

在2004年的调查结果的基础上,研究人员能够在老鼠有或没有荧光标记尼共Rett突变,净化他们从其他类型的神经元,看看成千上万的基因活动的水平,因此有多少是这些基因编码的蛋白质。

IRAK1他们发现了一个基因,Macklis”组识别受MECP2和是一个著名的NF-kB信号通路的一部分,使三倍比平时更多的蛋白质。他们修改IRAK1水平但突变的老鼠和老鼠神经元在培养皿中。当他们的活动减少了大约一半的基因Irak1,因此Irak1蛋白质的数量,神经元及其树突更好发展,无法区分的几个化验正常。此外,水平降低的小鼠IRAK1症状明显减少,更好的功能,和更长的寿命。他们已经大大改善了健康,只远远超出这些神经元。

Macklis说,现在研究人员开始研究潜在的化合物和药物已经可用,可能部分纠正这一途径,以及剂量和时间可能最终改善Rett综合症的影响。