免疫疗法打破胰腺肿瘤周围的壁，以便化疗攻击

免疫系统的许多方面都可以被操纵来对抗癌症，包括巨噬细胞，一种通常与帮助肿瘤生长有关的免疫细胞亚群。在一个新的临床前研究中癌症的发现,宾夕法尼亚大学艾布拉姆森癌症中心(ACC)的研究人员发现了巨噬细胞如何通过一种实验性免疫疗法“重新教育”，以帮助拆除包围并保护胰腺癌免受化疗影响的支架，这一鲜为人知的机制。

这项研究由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院和ACC的血液学/肿瘤学助理教授Gregory L. Beatty博士领导，定义了重定向巨噬细胞攻击肿瘤周围壁(称为微环境)的关键步骤。

“我们已经解开了肿瘤和它的微环境之间的一些复杂的双向信息。我们已经了解了靶向细胞表面分子CD40的抗体是如何与免疫系统推倒那堵墙，”比蒂说道。“此外，我们的发现确定了CD40抗体的一个新角色——作为一种‘引入’疗法，以提高化疗和其他可能的生物治疗的疗效胰腺癌．"

2016年，美国癌症协会(American Cancer Society)报告称，胰腺癌患者的5年生存率从7%上升至8%，这是一个虽小但受欢迎的增长，但仍突显出改进治疗方法的必要性。

2011年宾夕法尼亚大学的一项研究发表在科学先前证明CD40有能力重新教育血液和组织中的单核细胞和巨噬细胞，以打破人类和小鼠的肿瘤微环境;然而，这种机制背后的生物学原理和治疗意义尚不清楚。

在最初的研究中，由Beatty领导的一个研究团队惊讶地发现CD40抗体刺激巨噬细胞攻击胰腺癌，因为在历史上它们被认为是通过激活t细胞起作用的。然而，研究小组没有发现T细胞的作用。

在新研究中使用小鼠模型，该团队现在已经确定了几个因素的作用，包括趋化因子配体2 (CCL2)和干扰素γ (IFN-?)，它们在CD40抗体治疗后由免疫系统释放，并协同重定向巨噬细胞攻击癌症。虽然CCL2是促进巨噬细胞浸润肿瘤所必需的，但IFN-γ对于“重新教育”肿瘤浸润巨噬细胞以诱导关键金属蛋白酶的释放是必要的，这是一种能够降解包围并保护肿瘤免受化疗的纤维支架的酶。研究人员发现，这种复杂的级联事件最终会导致纤维化退化。

研究结果还指出了提供CD40抗体以增强吉西他滨疗效的最佳时间，吉西他滨是一种用于胰腺癌治疗的标准化疗药物。研究小组发现，在CD40治疗约一周后，肿瘤的纤维支架仍然降解，提高了化疗可能在这一治疗窗口期更有效的可能性。

作者说，CD40激动剂和化疗的交付时间至关重要。小鼠在接受CD40抗体两天后接受吉西他滨治疗，发现化疗耐受性差，体重显著下降，死亡率为30%。然而，当化疗在CD40后5天进行时，它既具有良好的耐受性，又产生了以肿瘤细胞死亡和收缩为标志的有前途的临床活性。

这一发现证明了CD40抗体的潜力，以提高疗效化疗——这一发现可能最好地解释了2011年报告中看到的有希望的临床结果，Beatty说。

“总之，我们相信这些数据支持进一步研究重定向单核细胞和巨噬细胞，而不是耗尽它们。巨噬细胞是癌症的强力杀手。既然让它们远离肿瘤是一项挑战，为什么不利用它们的招募呢?这可能是胰腺癌的致命弱点，”Beatty说。“现在我们对这种生物学有了更好的了解，我们希望我们的发现将引发进一步的临床兴趣，并为在患者身上测试这种治疗方法找到一条前进的道路。”