重要作用的核质运输在肌萎缩性脊髓侧索硬化症和额颞叶痴呆

肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)和额颞叶痴呆(FTD)是两个毁灭性的成人神经退行性疾病。无法治愈这些疾病的存在。百分之十的ALS患者患有一种家族性疾病,虽然FTD 40%的患者是由于基因缺陷引起的。2011年,ALS的最重要的遗传原因,被发现。致病突变是一个重复的非编码DNA,所谓的串联重复序列,与未知功能的基因,C9orf72命名。一组科学家从VIB和KU鲁汶现在发现蛋白质翻译从这个串联重复序列干扰核质运输,他们发现对造成ALS和FTD至关重要。

骰子游戏教授Van Den博世(VIB /鲁汶KU):“这是我们第一次看到一个角色核质为这些特定形式的ALS和FTD运输。此外,这些观点有一个坚实的基础,因为他们来自4个不同的科学角度。这是一个重要的下一步我们理解这些可怕的疾病”。

肌萎缩性侧索硬化症,

在ALS,运动皮层运动神经元,脑干和脊髓的影响,而在FTD的大脑皮层额颞叶皮层的神经元退化。患者有临床表现,主要是电机(ALS),主要是额颞叶(FTD),或者两者的混合(ALS-FTD)。电机问题包括肌肉无力和瘫痪,这是进步的,它通常是致命的3到5年内发病后疾病。FTD患者表现出的行为和/或人格改变或语言问题。

在基因C9orf72串联重复序列

致病基因的串联重复序列C9orf72是GGGGCC hexanucleotide重复扩张可能导致C9orf72下降蛋白质的水平。此外,repeat-containing RNA可能是有毒的,最终通过回收RNA结合蛋白在细胞核中。最后但并非最不重要,所谓的二肽重复蛋白(dpr)翻译从这些repeat-containing RNA也可能引起中毒。这些dpr由一种非常规non-ATG介导的翻译翻译hexanucleotide重复的所有三个阅读框。这个过程也可以发生反义转录,总共有五个不同的dpr中发现C9orf72病人。

博士生史蒂文Boeynaems博士和教授的指导下Elke Bogaert骰子游戏Van Den博世和Wim Robberecht教授(VIB /鲁汶KU)调查是否和如何将这些不同的dpr可能有毒。因此,研究人员设计表达式构造,只表达一个呀。使用酵母和果蝇模型,他们发现只有两个dpr有毒,即glycine-arginine和proline-arginine dpr。科学家们接下来调查这些dpr是如何有毒利用基因工具在酵母和果蝇。会同a . Gitler博士(美国斯坦福大学),第一次在酵母全基因组遗传修饰符屏幕。这些屏幕强烈丰富的基因控制核质运输。通过果蝇,研究者证实了这一过程的重要性。最有效的修饰符是进口因素,transportin-1。这种蛋白质通常传输许多从细胞质rna结合蛋白核。这个过程中改变转基因果蝇显示细胞质rna结合蛋白的积累。 Moreover, they found that in brains of C9orf72 patients transportin-1 cargoes were also mislocalized. Bioinformatic analyses suggest that glycine-arginine and proline-arginine repeats could mimic the nuclear localization signals of these proteins and hence hijack nuclear import by overloading the nucleocytoplasmic transport system.

鲁汶Wim Robberecht教授(VIB / KU):“最近,另外两个论文发表在自然使用果蝇包含C9orf72重复,产生毒性RNA和有毒dpr和重复这两个还得出结论,有缺陷的核质运输C9orf72 ALS和/或FTD很重要。有趣的是,大多数ALS患者和/或FTD,包括与C9orf72 hexanucleotide重复,有异常的胞质聚合物通常核rna结合蛋白。因此,调节核质运输可能会成为一种很有前途的和新的治疗途径”。